01

Bone-targeting engineered small extracellular vesicles carrying anti-miR-6359-CGGGAGC prevent valproic acid-induced bone loss

骨靶向工程化小细胞外囊泡携带anti-miR -6359-CGGGAGC可预防丙戊酸诱导的骨质流失

发表期刊：Signal Transduct Target Ther

影响因子：39.3

发表时间：2024年1月22日

 

丙戊酸（VPA）对骨稳态的临床作用和潜在机制仍存在争议。本研究证实了VPA治疗与患者和小鼠的骨量和骨密度（BMD）降低有关。这种效应归因于VPA诱导的破骨细胞形成和活性的升高。通过RNA测序，研究人员在体外观察到VPA处理的破骨细胞前体中前体miR-6359的表达显著升高，此外，使用定量实时PCR（qRT-PCR）和miR-6359荧光原位杂交（miR-6359-FISH）证明了成熟miR-6359（miR-6359）在体内的显著上调。具体而言，在VPA刺激后，miR-6359主要在破骨细胞前体和巨噬细胞中增加，但在中性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和骨髓间充质干细胞（BMSC）中不增加，这影响了破骨细胞分化和骨吸收活性。此外，VPA诱导的破骨细胞前体中miR-6359的富集通过沉默SIRT3蛋白表达来增强活性氧（ROS）的产生，随后激活MAPK信号通路，从而增强破骨细胞的形成和活性，最终加速骨质流失。目前，尚无药物可以有效治疗VPA引起的骨质流失。因此，本研究通过在anti-miR-6359序列的3'-末端引入EXOmotif（CGGGAGC）来构建靶向骨内破骨细胞前体并天然携带anti-miR-6359的工程化小细胞外囊泡（E-sEVs）。结果证实了E-sEVs表现出良好的骨/破骨细胞前体靶向性，对VPA诱导的骨质流失具有保护性治疗作用，但对卵巢切除术（OVX）和糖皮质激素诱导的骨质疏松模型没有作用，这加深了对VPA诱导的骨质流失的潜在机制和治疗策略的理解。

Fig1. VPA诱导骨质流失的机制以及E-sEVs如何预防骨质流失的模型示意图

 

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01726-8#Abs1

 

 

02

Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Repair Uterine Injury by Targeting Transforming Growth Factor-β Signaling

间充质干细胞来源的外泌体通过miR-125b-5p、miR-30c-5p和miR-23a-3p调节TGF-β/smad通路来修复子宫损伤

发表期刊：ACS Nano

影响因子：17.1

发表时间：2024年1月19日

 

宫腔粘连（IUA）是指子宫腔和宫颈内因子宫手术损伤而引起的粘连。它们是女性不孕症的重要原因。来源于间充质干细胞（MSC）的外泌体在IUA的治疗中起着积极作用。然而，它们减少受损子宫内膜纤维化的机制尚不清楚。本研究证明了来自胎盘间充质干细胞（PMSCs）的外泌体可以恢复受伤动物的子宫功能并提高其生育率。这是通过促进细胞增殖、增加子宫内膜厚度和逆转纤维化来实现的。关于这些治疗效果背后的分子机制，本研究确定了三种特异性miRNAs，即富集于PMSC-外泌体的miR-125b-5p、miR-30c-5p和miR-23a-3p，它们是治疗IUA的关键参与者。具体而言，miR-125b-5p/miR-30c-5p和miR-23a-3p通过靶向smad2和smad3的 3'-非翻译区来抑制其表达，导致转化生长因子-β（TGF-β）/smad信号通路的下调和纤维化的逆转。值得注意的是，PMSC-外泌体在宫内治疗中的安全性也得到了证实。总之，本研究表明，源自PMSCs的外泌体通过miR-125b-5p、miR-30c-5p和miR-23a-3p调节TGF-β/smad通路，具有修复受伤动物子宫内膜损伤和提高生育能力的能力。这为通过基于外泌体的无细胞疗法用于精准治疗IUA提供了见解。

Fig2. 研究模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38241636/

 

 

03

CMC: Cancer miRNA Census - a list of cancer-related miRNA genes

CMC：癌症miRNA普查 - 癌症相关miRNA基因列表

发表期刊：Nucleic Acids Res

影响因子：14.9

发表时间：2024年1月23日

 

越来越多的证据表明miRNAs在癌症中起着重要作用；然而，目前尚无明确、易于使用的癌症相关miRNAs或miRNA基因列表，可作为癌症中miRNAs分析的参考。为此，本研究创建了一个包含165个癌症相关miRNA基因的列表，称为癌症miRNA普查（CMC）。该列表基于一个分数，建立在特定miRNAs在癌症中的作用的各种类型的功能和遗传证据的基础上，例如数据库中报道的miRNA-癌症关联，miRNAs与癌症标志的关联，或癌症中遗传改变的正向选择信号。MIR21、MIR155、MIR15A、MIR17或MIRLET7s等众所周知的癌症相关miRNA基因在CMC排名中名列前茅，直接证实了该榜单的准确性和稳健性。此外，为了验证和表明CMC的可靠性，本研究对用于构建CMC的标准进行了验证，将CMC与各种癌症数据（出版物和数据库）进行了比较，并对生物途径和过程（如Gene Ontology或DisGeNET）进行了富集分析。所有验证步骤都显示CMC与癌症/癌症相关过程有很强的关联，证实了其作为癌症相关miRNA基因参考列表的有效性。

Fig3. CMC模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38261968/

 

 

04

miR-137 regulates PTP61F, affecting insulin signaling, metabolic homeostasis, and starvation resistance in Drosophila

miR-137调节PTP61F，影响果蝇的胰岛素信号、代谢稳态和饥饿抵抗

发表期刊：PNAS

影响因子：11.1

发表时间：2024年1月22日

 

miR-137是一种高度保守的脑富集microRNA（miRNA），与神经元功能和增殖有关。本研究表明果蝇miR-137无效突变体表现出体重增加、甘油三酯含量增加和运动活性降低。此外，当受到营养剥夺的挑战时，miR-137突变体表现出进食动机降低和存活时间延长。通过遗传上位和挽救实验表明，这种饥饿抵抗是由于胰岛素信号的破坏。进一步研究表明，miR-137无效突变体表现出磷酸化/活化胰岛素受体InR（InR-P）水平的急剧降低。本研究探索了这是否与miR-137预测的靶标蛋白酪氨酸磷酸酶61F（PTP61F）有关，PTP61F是哺乳动物TC-PTP/PTP1B的直系同源物，已知其能使InR-P去磷酸化。事实上，内源性标记的GFP-PTP61F在miR-137无效突变体中的水平显著升高，并且研究人员发现仅PTP61F的过表达就足以模拟miR-137突变体的许多代谢表型。最后，研究人员在miR-137无效突变体背景下敲低了PTP61F的升高水平，并表明这可以挽救InR-P的水平，恢复了正常的体重和甘油三酯含量、饥饿敏感性，并减弱了运动和饥饿诱导的喂养缺陷。本研究支持miR-137对抑制PTP61F水平至关重要的模型，从而维持正常的胰岛素信号传导和能量稳态。

Fig4. miR-137的缺失导致对饥饿的抵抗增加

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38252824/

 

 

05

miR-277 targets the proapoptotic gene-hid to ameliorate Aβ42-mediated neurodegeneration in Alzheimer's model

miR-277靶向促凋亡基因hid以改善阿尔茨海默氏症模型中Aβ42介导的神经变性

发表期刊：Cell Death Dis

影响因子：9.0

发表时间：2024年1月18日

 

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的进行性神经退行性疾病，表现为认知功能下降，迄今为止尚无治愈方法。AD的原因之一是淀粉样蛋白-β42（Aβ42）斑块的积累，这些斑块触发异常的基因表达和信号传导，从而导致神经元细胞死亡，机制未知。人Aβ42在果蝇发育视网膜中的错误表达表现出AD样神经病理学。小非编码RNAs，即microRNAs（miRNAs）通过转录后调节其靶基因的表达，从而调节不同的信号通路。在正向遗传筛选中，本研究发现miR-277（人类直系同源物是has-miR-3660）是Aβ42介导的神经退行性变的遗传修饰因子。miR-277的功能缺失增强了Aβ42介导的神经退行性变。而在GMR>Aβ4背景下，miR-277的功能获得下调细胞死亡以维持神经元数量，从而恢复视网膜轴突靶向缺陷，表明功能被挽救了。此外，miR-277的功能获得挽救了在GMR > Aβ42背景下观察到的闭合和攀爬测定缺陷。因此，miR-277的功能获得在结构和功能上都挽救了Aβ42介导的神经退行性变。此外，本研究将一种进化上保守的促凋亡基因hid（head involution defective）确定为miR-277的靶标之一，并使用荧光素酶和qPCR测定法验证了这些结果。在GMR > Aβ42背景下，与单独GMR>Aβ42背景相比，miR-277的功能获得导致hid转录水平降低到其水平的三分之一。本研究提供了一种新的分子机制，其中miR-277靶向并下调促凋亡基因hid转录水平，以通过阻断细胞死亡来挽救Aβ42介导的神经变性。这些研究揭示了在人类神经退行性疾病中观察到的Aβ42积累后介导细胞死亡反应的分子机制，并为神经退行性疾病提供了新的治疗靶点。

Fig5. miR-277改善GMR > Aβ42蝇眼的神经退行性表型

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38238337/