01

Transcription regulation by long non-coding RNAs: mechanisms and disease relevance

长链非编码RNAs的转录调控：机制和疾病相关性

发表期刊：Nat Rev Mol Cell Biol

影响因子：112.7

发表时间：2024年1月19日

 

长链非编码RNAs（lncRNAs）的数量超过了蛋白质编码转录本，但它们的功能在很大程度上仍然未知。本综述讨论了lncRNAs在基因转录调控中的新作用。一些最典型的lncRNAs具有基本的转录顺式调节功能，这些功能不能通过DNA相互作用的转录因子轻松实现，例如控制X染色体失活的XIST或指导等位基因特异性抑制的印迹lncRNAs。越来越多的lncRNA转录单元，包括CHASERR、PVT1和HASTER（也称为HNF1A-AS1）作为转录稳定元件，微调编码转录因子的剂量敏感基因的活性。遗传实验表明，这种转录稳定剂的缺陷通常会导致严重的表型。其他lncRNAs，如lincRNA-p21（也称为Trp53cor1）和Maenli（Gm29348）有助于基因转录的局部激活，而不同的lncRNAs会影响反式基因转录。本文讨论了通过激活其转录、转录延伸和加工或lncRNA分子本身来引发功能lncRNA的发现。还讨论了lncRNA参与人类疾病的新证据，以及它们作为治疗靶点的潜力。

Fig1. 长链非编码RNAs在遗传疾病中的作用

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38242953/

 

 

02

LINC01852 inhibits the tumorigenesis and chemoresistance in colorectal cancer by suppressing SRSF5-mediated alternative splicing of PKM

LINC01852通过抑制SRSF5介导的PKM选择性剪接来抑制结直肠癌的肿瘤发生和化疗耐药性

发表期刊：Mol Cancer

影响因子：37.3

发表时间：2024年1月24日

 

背景：结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因，化疗耐药性是其治疗的主要障碍。尽管治疗取得了进展，但CRC化疗耐药的分子机制尚不完全清楚。最近的研究表明，长链非编码RNAs（lncRNAs）在CRC化疗耐药调节中起着关键作用。

 

结果：本研究结果显示，具有肿瘤抑制特性的lncRNA LINC01852在CRC中下调，并在体外和体内抑制细胞增殖和化疗耐药性。进一步的机制研究表明，LINC01852增加TRIM72介导的SRSF5泛素化和降解，抑制SRSF5介导的PKM选择性剪接，从而减少PKM2的产生。LINC01852的过表达诱导了从有氧糖酵解到氧化磷酸化的代谢转变，通过抑制PKM2介导的糖酵解来减弱CRC细胞的化学耐药性。

 

结论：本研究结果表明，LINC01852通过调节SRSF5介导的PKM选择性剪接在抑制CRC恶性肿瘤和化疗耐药性方面发挥重要作用，靶向LINC01852/TRIM72/SRSF5/PKM2信号轴可能是CRC的潜在治疗策略。

Fig2. LINC01852抑制SRSF5介导的PKM选择性剪接影响CRC进展的机制模型图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38263157/

 

 

03

LINC MIR503HG Controls SC-β Cell Differentiation and Insulin Production by Targeting CDH1 and HES1

LINC MIR503HG通过靶向CDH1和HES1调控SC-β细胞分化和胰岛素产生

发表期刊：Adv Sci (Weinh)

影响因子：15.1

发表时间：2024年1月20日

 

干细胞来源的胰腺祖细胞（SC-PPs）作为SC来源的β（SC-β）细胞的无限来源，为基于干细胞的移植、疾病建模和药物筛选中的糖尿病治疗提供了强有力的工具。然而，PDX1+/NKX6.1+ PPs增强了随后的内分泌谱系特化，并在体内和体外产生葡萄糖反应性SC-β细胞。为了确定促进诱导效率和细胞功能成熟的调节因子，本研究进行了单细胞RNA测序以破译PPs分化过程中的转录景观。功能综合评估表明，在PP细胞命运决定中使用CRISPR操纵LINC MIR503HG可以改善成熟SC-β细胞的胰岛素合成和分泌，而不会影响肝脏谱系特化。重要的是，在受体中移植MIR503HG-/- SC-β细胞显著恢复了血糖稳态，并伴有血清C肽释放和体重增加。机制上，通过释放占据CDH1和HES1启动子的CtBP1，MIR503HG表达水平的降低为PPs分化后提供了极好的细胞外生态位和适当的Notch信号激活。此外，这在CDH1High表达的集群中表现出更高的关键转录因子和成熟上皮标志物。总之，这些发现强调了MIR503HG作为一种必不可少且独特的PP细胞命运特化调节因子，对糖尿病患者具有良好的治疗潜力。

Fig3. PP分化和增殖过程中MIR503HG的功能模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38243869/

 

 

04

 

HIF-2α/LINC02609/APOL1-mediated lipid storage promotes endoplasmic reticulum homeostasis and regulates tumor progression in clear-cell renal cell carcinoma

HIF-2α/LINC02609/APOL1介导的脂质储存促进透明细胞肾细胞癌内质网稳态并调节肿瘤进展

发表期刊：J Exp Clin Cancer Res

影响因子：11.3

发表时间：2024年1月18日

 

背景：VHL-HIF通路和脂滴积聚是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的主要特征。然而，这两个特征之间的联系在很大程度上是未知的。

 

结果：RNA-seq数据显示，HIF2α可以调控APOL1和lncRNA LINC02609的表达。研究人员还发现HIF-2α可以与APOL1的启动子和lncRNA LINC02609结合，并直接转录调控它们的表达。进一步实验证明了lncRNA LINC02609作为一种竞争性内源性RNA，通过充当miR-149-5p海绵在ccRCC中调节APOL1的表达。机制上，APOL1依赖性脂质储存是ccRCC内质网（ER）稳态以及细胞活力和转移所必需的。研究还表明，高APOL1表达与较差的临床预后相关，并且APOL1的敲低抑制了肿瘤细胞脂滴形成、增殖、转移和异种移植肿瘤形成的能力。总之，本研究发现HIF2α可以通过直接和间接的方式调节脂质代谢相关基因APOL1的表达，这对ccRCC肿瘤发生至关重要。

 

结论：实验数据表明，在ccRCC中，HIF-2α/LINC02609/APOL1轴可以调节APOL1的表达，从而干扰脂质储存，促进内质网稳态，调节ccRCC的肿瘤进展。总之，本研究结果为ccRCC的未来研究提供了潜在的生物标志物和新的治疗靶点。

Fig4. HIF-2α/LINC02609/APOL1介导的脂质储存促进ccRCC内质网稳态并调节肿瘤进展的模型示意图

 

原文链接：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02940-6

 

 

05

LINC00571 drives tricarboxylic acid cycle metabolism in triple-negative breast cancer through HNRNPK/ILF2/IDH2 axis

LINC00571通过HNRNPK/ILF2/IDH2轴驱动三阴性乳腺癌三羧酸循环代谢

发表期刊：J Exp Clin Cancer Res

影响因子：11.3

发表时间：2024年1月18日

 

背景：三阴性乳腺癌是一种以预后不良为特征的复杂乳腺恶性肿瘤亚型。为这种亚型寻求有效的治疗方法是相当具有挑战性的。值得注意的是，最近的研究阐明了三羧酸循环在癌症代谢和肿瘤发展的复杂景观中的关键作用。同时，大量新出现的证据强调了长链非编码RNAs在乳腺癌发展轨迹中发挥的显著作用。尽管人们越来越认识到这一点，但对长链非编码RNAs是否可以通过调节三羧酸循环来影响乳腺癌进展的探索仍然有限。此外，尚未确定协调这些相互作用的潜在机制。

 

结果：本研究揭示了一种新型长链非编码RNA（LINC00571）与三羧酸循环代谢之间的复杂相互作用。验证了LINC00571的肿瘤促进作用。机制上，LINC00571促进了HNRNPK和ILF2之间的相互作用，导致ILF2的泛素化和降解减少，从而稳定其表达。此外，ILF2作为一种转录因子可增强其下游靶基因IDH2的表达。

 

结论：本研究显示，LINC00571/HNRNPK/ILF2/IDH2轴通过调节三羧酸循环代谢产物促进三阴性乳腺癌的进展。这一发现为三阴性乳腺癌的临床治疗提供了新的理论基础和新的潜在靶点。

Fig5. lncRNA LINC00571上调乳腺癌中的三羧酸循环（TCA），从而通过HNRNPK/IL2轴抑制IDH2表达来促进乳腺癌进展的模型图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38238853/

 

 

06

Dancr-BRG1 regulates Nfatc1 transcription and Pgc1β-dependent metabolic shifts in osteoclastogenesis

Dancr-BRG1调节破骨细胞生成中Nfatc1转录和Pgc1β依赖性代谢变化

发表期刊：PNAS

影响因子：11.1

发表时间：2024年1月22日

 

长链非编码RNA（lncRNA）是骨代谢的重要调节因子，但其在病理性过度活跃的破骨细胞分化中的作用尚不清楚。本研究将lncRNA Dancr（Differentiation Antagonizing Non-protein Coding RNA）确定为破骨细胞生成和骨吸收的关键抑制因子，其在雌激素缺乏的情况下下调。全局或破骨细胞特异性Dancr敲除小鼠表现出显著的骨小梁退化和增强的破骨细胞活性，但骨形成的改变很小。此外，腺相关病毒对Dancr的骨靶向递送显著减弱了卵巢切除术诱导的小鼠骨质减少。机制上，Dancr与BRG1（Brahma-related gene 1）建立直接相互作用，以防止其结合，并维持Nfatc1（活化T细胞核因子1）和Pgc1β（增殖物激活受体γ辅激活因子1β）启动子处的H3K27me3富集，从而在破骨细胞生成过程中维持破骨细胞基因和代谢程序的适当表达。这些结果表明，Dancr是在生理条件下维持正常破骨细胞分化和骨稳态的关键分子，过表达Dancr可能是治疗骨质疏松症的一种潜在策略。

Fig6. 机制模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38252822/