01

黄芪甲苷IV衍生物HHQ16通过降解lncRNA4012/9456改善梗死诱导的肥大和心力衰竭

 

发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy

影响因子：39.3

发表时间：2023年10月19日

 

逆转心室重塑是心肌梗死后（MI）心力衰竭（HF）的一种有希望的治疗方法。本研究报道了一种新型小分子HHQ16，它是一种黄芪甲苷IV的优化衍生物，通过直接作用于心肌细胞来逆转肥大，从而有效地逆转梗死诱导的心肌重塑并改善心脏功能。HHQ16的作用与心脏中新发现的Egr2相关转录本lnc9456的强烈抑制有关。虽然lnc9456在正常小鼠心脏中表达极低，但在接受左冠状动脉前降支结扎术（LADL）的心脏和接受肥厚刺激的心肌细胞中表达显著上调。lnc9456在心肌细胞肥大中的关键作用通过体外特异性过表达和敲除得到证实。lnc9456和G3BP2之间的物理相互作用增加了NF-κB核易位，引发了与肥大相关的级联反应。HHQ16以高亲和力与lnc9456物理结合并诱导其降解。心肌细胞特异性lnc9456过表达诱导，但敲除可预防LADL诱导的心脏肥大和功能障碍。HHQ16逆转了lnc9456过表达的作用，但在lnc9456缺失后失去了保护作用，这进一步证实了lnc9456是HHQ16的真正靶点。研究人员进一步确定了lnc9456的人类直系同源物，也是Egr2附属转录本lnc4012。同样，lnc4012在扩张型心肌病患者的肥大衰竭心脏中显著上调。HHQ16还特异性结合lnc4012并引起其降解，从而拮抗其肥大作用。通过小分子靶向降解病理性升高的lnc4012/lnc9456可能成为一种逆转梗死诱导的心脏肥大和HF的新型有希望的策略。

 

Fig1. Lnc9456是HHQ16逆转小鼠心脏肥大和功能障碍所必需的

 

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01660-9#Sec37

 

02

破译源自microRNA位点的功能性长链非编码RNAs

 

发表期刊：Adv Sci (Weinh)

影响因子：15.1

发表时间：2023年10月17日

 

尽管大多数真核生物基因组可以普遍转录为不同的lncRNAs群体，并且发现了lncRNA的各种亚型。然而，仍然缺乏对miRNA衍生的lncRNAs的全基因组研究。本研究报道了超过800个miRNA基因起源的lncRNAs（molncRNAs）是从miRNA位点产生的。其中，来自miR-301b和miR-130b的molnc-301b作为“RNA诱饵”，促进染色质重塑蛋白SMARCA5与染色质的解离，从而隔离转录和mRNA翻译。具体而言，molnc-301b通过减轻红细胞生成和翻译相关基因（如GATA1和FOS）的转录来减弱红细胞生成。此外，本研究还建立了一个有用且功能强大的CRISPR筛选平台，用于在大规模和单细胞水平上表征molncRNAs的生物学功能，并在造血细胞中鉴定出29个功能性molncRNAs。总的来说，本研究的重点是miRNA衍生的lncRNAs，破译了它们在正常造血过程中的景观，并全面评估了它们的潜在作用。

 

Fig2. ex-molncRNA功能模型

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37849233/

 

 

03

尿细胞外囊泡lncRNA分类器对高级别前列腺癌和进展风险增加的影响:一项多中心研究

 

发表期刊：Cell Reports Medicine

影响因子：14.3

发表时间：2023年10月17日

 

为了构建尿细胞外囊泡长链非编码RNA（lncRNA）分类器，从而可以检测2级或更高级别前列腺癌（PCa）并在主动监测期间估计进展风险，本研究通过对来自TAHSY、TCGA和GEO数据库的队列进行组合分析来鉴定高级别PCa特异性lncRNAs。研究人员开发并验证了一个3-lncRNA诊断模型（Clnc，由AC015987.1、CTD-2589M5.4、RP11-363E6.3制成），可以检测高级别PCa。在训练队列（n = 350）、两个独立队列（n = 232; n = 251）和TCGA队列（n = 499）中，Clnc显示出比前列腺癌抗原3（PCA3）、多参数磁共振成像（mpMRI） 和两种风险计算器（前列腺癌预防试验[PCPT]-RC 2.0和欧洲前列腺癌筛查随机研究 [ERSPC]-RC）更高的准确性。在前瞻性主动监测队列（n = 182）中，Clnc在诊断时仍然是总体主动监测进展的强大独立预测指标。因此，Clnc是一种高级别PCa的潜在生物标志物，也可以作为一种改进主动监测候选药物选择的生物标志物。

 

Fig3. 研究模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37852185/

 

04

LncRNA FTO-IT1通过调节FTO介导的GLUT1和PKM2的N6-甲基腺苷修饰来促进肝细胞癌的糖酵解和进展

 

发表期刊：J Exp Clin Cancer Res

影响因子：11.3

发表时间：2023年10月16日

 

背景：长链非编码RNAs（LncRNAs）已被广泛研究，在肿瘤进展中发挥重要作用。然而，关于lncRNAs如何调节肝细胞癌（HCC）的进展，还有待更深入的研究解决。

 

结果：LncRNA FTO-IT1是FTO基因的内含子区转录本，其在HCC中高表达，与HCC患者预后不良有关。FTO-IT1与HCC细胞的增殖和糖酵解有关，并通过促进糖酵解来促进HCC的恶性进展。机制上，FTO-IT1通过将ILF2/ILF3蛋白复合物募集到FTO mRNA的3'UTR来诱导FTO mRNA的稳定。作为N6-甲基腺苷（m6A）的去甲基化酶，FTO减少了糖酵解相关基因（包括GLUT1、PKM2和c-Myc）mRNA的m6A修饰，从而减轻了YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTHDF2）介导的mRNA降解。因此，FTO-IT1表达上调导致GLUT1、PKM2和c-Myc的过表达，从而增强HCC的糖酵解。同时，在低葡萄糖条件下，c-Myc转录通过与FTO-IT1的启动子区结合来调控FTO-IT1的表达，在c-Myc与FTO-IT1之间形成一个互反回路。

 

结论：本研究发现FTO-IT1/FTO轴介导的糖酵解基因m6A修饰对HCC的糖酵解和肿瘤发生具有重要作用，FTO-IT1可能作为HCC的新治疗靶点。

 

Fig4. FTO-IT1/FTO/c-Myc轴维持HCC恶性肿瘤示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37840133/

 

05

染色质中RNA解离的全基因组测量根据转录本的动力学对转录本进行分类，并揭示增强子lncRNAs的快速解离

 

发表期刊：Cell Systems

影响因子：9.3

发表时间：2023年10月18日

 

长链非编码RNAs（lncRNAs）参与顺式基因表达调控。尽管富集于细胞染色质部分，但这在多大程度上决定了它们的调节潜力尚不清楚。此外，lncRNA染色质系留的潜在因子，以及lncRNA染色质有效解离的分子基础及其对增强子活性和靶基因表达的影响仍有待解决。本研究开发了chrTT-seq，它将新生RNA的脉冲示踪代谢标记与染色质分级分离和瞬时转录组测序相结合，以跟踪新生RNA转录本从染色质上的转录到释放，并允许量化解离动力学。通过在机器学习模型中结合基因组、转录组和表观遗传指标以及RNA结合蛋白倾向，本研究确定了定义不同染色质解离动力学转录组的特征。值得注意的是，从增强子转录的lncRNAs显示出染色质保留降低，这表明，除了剪接之外，它们的染色质解离可能会塑造增强子活性。

 

 

原文链接：

https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(23)00270-3