01

装载MicroRNA137的脂质纳米颗粒调节前额叶皮质中的突触蛋白

 

发表期刊：Molecular Therapy

影响因子：12.4

发表时间：2023年8月28日

 

全基因组关联研究表明，microRNA-137（miR137）宿主基因MIR137的等位基因变异会增加患精神分裂症（SCZ）的风险。miR137及其靶标的异常表达（其中许多调节突触功能）也与SCZ风险增加有关。因此，miR137代表了一个有吸引力的靶标，旨在纠正SCZ高遗传风险个体突触功能障碍的分子基础。纳米技术的进步利用脂质纳米颗粒（LNPs）来运输和递送治疗性RNA。然而，在使用LNPs调节大脑中的基因和蛋白质表达方面仍然存在空白。为了研究LNPs向大脑递送核酸，本研究发现LNPs释放miR137并抑制神经母细胞瘤细胞中感兴趣的靶转录本。装载有萤火虫荧光素酶mRNA的LNPs的生物分布仍然局限于小鼠前额叶皮质（PFC）注射部位，而不会循环到脱靶器官。包封Cre mRNA的LNPs优先在神经元中共表达，而不是小胶质细胞或星形胶质细胞。使用定量蛋白质组学发现miR137调节谷氨酸能突触蛋白网络，这在SCZ中通常是失调的。这些研究支持设计下一代大脑特异性LNPs，以提供RNA疗法并改善中枢神经系统疾病的症状。

 

Fig1. 研究模型示意图

 

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00448-3

 

02

一个类似昼夜节律的基因网络在C. elegans发育过程中编程异时性miRNA转录的时间和剂量

 

发表期刊：Developmental Cell

影响因子：11.8

发表时间：2023年8月28日

 

发育依赖于对基因表达时间和水平的精细控制，以实现稳健的发育转变。顺式和反式作用因子如何同时控制这两个方面尚不清楚。本研究发现，时间模式microRNA（miRNA）lin-4的转录脉冲是由C. elegans中的两个核激素受体（NHRs）NHR-85和NHR-23产生的，其哺乳动物直系同源物Rev-Erb和ROR在昼夜节律生物钟中起作用。尽管Rev-Erb和ROR在哺乳动物中相互拮抗以控制每日一次的转录，但NHR-85/NHR-23异二聚体与lin-4调节元件协同结合，在每个幼虫阶段诱导单个表达脉冲。每个脉冲的时间、幅度和持续时间由这些NHRs和C. elegans周期直系同源物LIN-42（LIN-42与NHR-85结合并抑制其表达）的相位表达决定。因此，在线虫时间模式化过程中，昼夜节律生物钟组件的进化重新布线将基因表达的时间与转录剂量的控制相结合起来。

 

Fig2. 作用模型示意图

 

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00402-1

 

 

03

miR-126鉴定出与微小残留疾病相关的静止和化疗耐药人类B-ALL细胞亚群

 

发表期刊：Leukemia

影响因子：11.4

发表时间：2023年8月28日

 

通过风险适应性初级治疗方法完全消除B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）仍然是一个临床关键目标，这在多达三分之一的患者中失败。最近的证据表明，具有干细胞样特征的B-ALL细胞亚群与疾病持续性有关。本研究推测造血和白血病干细胞的核心调节因子microRNA-126可以解决B-ALL的肿瘤内异质性，并揭示治疗耐药亚群。研究人员利用miR-126报告基因转导的B-ALL细胞的患者来源的异种移植（PDX）模型，允许对miR-126（high）细胞的功能和转录特性进行前瞻性分离。在8/9 PDX模型中鉴定出离散的 miR-126（high）群体，通常以MIR126位点去甲基化为特征，并显示出种群恢复潜力的增加，体内化疗耐药性，以及静止、炎症和应激反应途径激活的标志。通过成人和儿童B-ALL诊断样本中的单细胞RNA测序，将具有miR-126（high）转录谱的细胞鉴定为不同的疾病亚群。在几个接受标准化治疗的儿童和成人B-ALL队列中检测了miR-126的表达和位点甲基化。诊断时高microRNA-126水平和位点去甲基化与诱导化疗的次优反应相关（第+33天MRD > 0.05%或第+78天MRD+）。

 

Fig3. 研究模型示意图

 

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41375-023-02009-5#article-info

 

04

肽基-脯氨酰异构酶Cyclophilin71促进拟南芥SERRATE相分离和miRNA加工

 

发表期刊：PNAS

影响因子：11.1

发表时间：2023年8月28日

 

MicroRNAs（miRNAs）在基因调控中起着重要作用。在拟南芥中，成熟的miRNAs由含有Dicer-like 1（DCL1）、SERRATE（SE）和Hyponastic Leaves 1（HYL1）的切割复合体从初级miRNA转录本加工而成。切割复合体可以通过SE相分离形成核切割体（D-bodies）。本研究报道了一种肽基-脯氨酰异构酶（PPIase） Cyclophilin71（CYP71）正向调节miRNA加工。结果表明，CYP71直接与SE相互作用并增强其相分离，从而促进D-body的形成，并增加切割复合体的活性。进一步研究表明，PPIase活性对于CYP71在miRNA生产中的功能很重要。本研究结果揭示了亲环蛋白对miRNA加工的协调作用，并表明肽基-脯氨酰顺反异构化（一种结构机制）参与了SE相分离和miRNA加工。

 

Fig4. CYP71的PPIase活性对体内miRNA的产生很重要

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37639607/

 

05

MiR-297通过靶向PTBP3抑制肝癌肿瘤进展

 

发表期刊：Cell Death & Disease

影响因子：9.0

发表时间：2023年8月26日

 

尽管越来越多的证据表明miR-297有助于肿瘤的发展和进展，但miR-297在肝细胞癌（HCC）中的作用及其潜在的分子机制尚不清楚。本研究报道了人羊膜上皮细胞（hAECs）条件培养基处理后，miR-297在hepG2细胞中的表达显著增加，可以抑制hepG2的增殖和迁移。miR-297的过表达在体外抑制HCC细胞系的细胞增殖、迁移和侵袭，在体内可抑制HCC的肿瘤发生。PTBP3（Polypyrimidine tract-binding protein 3）被鉴定为HCC细胞系中miR-297的直接靶基因，并介导miR-297在HCC细胞中的功能。在临床样本中，miR-297水平有下降的趋势，但没有统计学上的显着差异。此外，体外细胞实验证实，过表达miR-297可以通过下调PTBP3表达来抑制PI3K/AKT信号通路，从而抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。综上所述，本研究结果表明，miR-297可以下调PTBP3的表达，抑制PI3K/AKT信号通路的激活，从而阻止HCC的生长、迁移和侵袭。

 

Fig5. 过表达MiR-297可抑制肝癌肿瘤进展

 

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06097-0