01

 

MIRELLA：一个数学模型解释了microRNA介导的合成基因调控对细胞内资源分配的影响

 

发表期刊：Nucleic Acids Res

影响因子：19.160

发表时间：2023年3月13日

 

细胞内资源的竞争，也称为基因表达负担，诱导独立共表达基因之间的偶联，对哺乳动物细胞中基因回路的可预测性和可靠性产生不利影响。最近的研究表明，microRNA（miRNA）介导的靶标下调与共表达基因的上调相关，并且通过利用基于miRNAs的非相干前馈回路（iFFLs），研究人员稳定了一个感兴趣的基因来对抗负担。考虑到这些发现，研究人员推测miRNA介导的基因下调导致细胞资源再分配。尽管miRNA在合成回路调节中被广泛使用，但这种间接效应以前从未报道过。本研究开发了一种嵌入miRNA调控的合成遗传系统，以及一个数学模型MIRELLA，以揭示miRNA（MI）在细胞内资源分配中的作用。报道了miRNA-基因下调和独立基因上调之间的联系是核糖体再分配和RNA降解途径上的“排队效应”协同作用的结果。综上所述，本研究结果首次为基于miRNA的合成网络的隐藏调控相互作用提供了见解，这些相互作用也可能与内源性基因调控相关。本研究观察结果允许定义遗传回路的复杂性和情境感知设计规则，其中转基因共表达可以通过miRNA靶位点的数量和位置调整资源可用性来调节。

 

Fig1. MIRELLA工作模型示意图

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36912077/

 

02

 

脂肪来源干细胞外泌体中的miR-125b-5p通过Keap1/Nrf2/GPX4缓解脓毒症肺损伤中的肺微血管内皮细胞铁死亡

 

发表期刊：Redox Biol

影响因子：10.787

发表时间：2023年3月9日

 

背景：脓毒症是一种发病率和死亡率很高的致命疾病，在此期间急性肺损伤是其最早和最严重的并发症。过度炎症诱导的肺微血管内皮细胞（PMVECs）损伤在脓毒症急性肺损伤中起重要作用。本研究旨在探讨ADSCs外泌体对过度炎症PMVECs损伤的保护作用及机制。

 

结果：本研究成功分离出ADSCs外泌体，并证实了其特征。ADSCs外泌体减少了PMVECs中过度炎症反应诱导的ROS积累和细胞损伤。此外，ADSCs外泌体抑制过度炎症反应诱导的铁死亡，同时上调PMVECs中GPX4的表达。进一步的GPX4抑制实验表明，ADSCs外泌体通过上调GPX4来缓解炎症反应诱导的铁死亡。同时，ADSCs外泌体可以增加Nrf2的表达和细胞核易位，同时降低Keap1的表达。miRNA分析和进一步的抑制实验证实，ADSCs外泌体特异性递送miR-125b-5p抑制Keap1并缓解铁死亡。在CLP诱导的脓毒症模型中，ADSCs外泌体可以缓解肺组织损伤并降低死亡率。此外，ADSCs外泌体缓解了肺组织的氧化应激损伤和铁死亡，同时显著增加了Nrf2和GPX4的表达。

 

结论：综上所述，我本研究揭示了一种新的潜在治疗机制，即ADSCs外泌体中的miR-125b-5p可以通过调节Keap1/Nrf2/GPX4表达，缓解脓毒症急性肺损伤中炎症诱导的PMVECs铁死亡，从而改善脓毒症急性肺损伤。

 

Fig2. 脂肪来源干细胞外泌体中的miR-125b-5p通过Keap1/Nrf2/GPX4缓解脓毒症肺损伤中的肺微血管内皮细胞铁死亡的模型示意图

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36907442/

 

03
 

猪乳小细胞外囊泡来源的miRNAs抑制猪流行性腹泻病毒感染

 

发表期刊：Antiviral Res

影响因子：10.103

发表时间：2023年3月10日

 

猪流行性腹泻病毒（PEDV）是冠状病毒科甲型冠状病毒属的成员之一，可引起新生仔猪急性腹泻和/或呕吐、脱水和高死亡率。给全世界畜牧业造成了巨大的经济损失。目前商业化的PEDV疫苗不能提供足够的保护以抵御变异和进化的病毒株。目前还没有可用于治疗PEDV感染的特定药物。迫切需要开发更有效的治疗性anti-PEDV药物。我们之前的研究表明，猪乳小细胞外囊泡（sEV）促进肠道发育并防止脂多糖诱导的肠道损伤。然而，猪乳sEV在病毒感染期间的作用尚不清楚。本研究发现，通过差异超速离心分离和纯化的猪乳sEV可以抑制IPEC-J2和Vero细胞中的PEDV复制。同时，研究人员构建了仔猪肠道类器官的PEDV感染模型，发现猪乳sEV也抑制了PEDV感染。随后的体内实验表明，母乳sEV预饲喂对仔猪免受PEDV引起的腹泻和死亡具有强大的保护作用。引人注目的是，本研究发现从猪乳sEV中提取的miRNAs可以抑制PEDV感染。miRNA-seq、生物信息学分析和实验验证表明，在猪乳sEV中鉴定出的miR-let-7e和miR-27b靶向PEDV N和宿主HMGB1，可以抑制病毒复制。综上所述，本研究揭示了猪乳sEV抵抗PEDV感染的生物学功能，并证明了其货物miRNAs，miR-let-7e和miR-27b具有抗病毒功能。本研究首次描述了猪乳sEV在调节PEDV感染方面的新功能。它提供了猪乳sEV对冠状病毒感染的抵抗力的更好理解，值得进一步研究以开发sEV作为一种有吸引力的抗病毒药物。

 

Fig3. 猪乳小细胞外囊泡来源的miRNAs抑制猪流行性腹泻病毒感染的模型示意图

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36907442/

 

04
 

microRNA-501在肌肉再生过程中控制myogenin+/CD74+肌源性祖细胞

 

发表期刊：Mol Metab

影响因子：8.568

发表时间：2023年3月10日

 

目的：骨骼肌再生在衰老过程中明显受损。成年肌肉干细胞是如何导致这种再生能力下降的，目前尚不完全清楚。本研究利用组织特异性microRNA-501研究了肌源性祖细胞中年龄相关变化的机制。

 

结果：单细胞测序显示miR-501基因敲除小鼠的肌源性祖细胞在肌肉损伤后第6天以高水平的肌生成素和CD74为特征。在对照小鼠中，这些细胞的数量较少，并且在肌肉损伤第3天后就已经下调。来自基因敲除小鼠的肌肉减少了肌纤维大小，降低了肌纤维对损伤和运动的弹性。miR-501通过其靶基因雌激素相关受体γ（Esrrg）调节肌节基因表达来引起这种效应。重要的是，在miR-501显著下调且其靶标Esrrg显著上调的老年骨骼肌中，再生过程中myog+/CD74+细胞的数量上调至与miR-501敲除小鼠观察到的相似水平。此外，myog+/CD74+老化的骨骼肌在损伤后表现出类似的新形成肌纤维大小的减少和坏死肌纤维数量的增加，正如在缺乏miR-501的小鼠中观察到的那样。

 

结论：Mir-501和Esrrg在肌肉中受到调节，再生能力降低，miR-501的缺失允许CD74+肌源祖细胞的出现。本研究结果揭示了代谢转录因子Esrrg与肌节形成之间的新联系，并证明衰老过程中骨骼肌中的干细胞异质性受到miRNA的控制。靶向Esrrg或myog+/CD74+祖细胞可能会改善老年骨骼肌的纤维大小和肌纤维对运动的弹性。

 

Fig4. miR-501在年轻和老年骨骼肌再生中的作用模型

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36907509/

 

05

 

新型miR-108和miR-234靶向保幼激素酯酶调节小菜蛾对Cry1Ac原毒素的反应

 

发表期刊：Ecotoxicol Environ Saf

影响因子：7.129

发表时间：2023年3月10日

 

昆虫激素，如保幼激素（JH），精确地调节昆虫的生活史特征。JH的调节与对苏云金芽孢杆菌（Bt）的耐受性或耐药性密切相关。JH酯酶（JHE）是一种主要的JH特异性代谢酶，在调节JH滴度中起关键作用。本研究从小菜蛾（Plutella xylostella）中鉴定了一个JHE基因（PxJHE），并发现该基因在Bt Cry1Ac抗性和易感品系中存在差异表达。通过RNAi抑制PxJHE表达，可提高小菜蛾对Cry1Ac原毒素的耐受性。为研究PxJHE的调控机制，研究人员采用两种靶点预测算法来预测靶向PxJHE的假定miRNAs，随后利用荧光素酶报告基因实验和RNA免疫沉淀验证了假定miRNA靶向PxJHE的功能。MiR-108或miR-234 agomir递送显著降低了体内PxJHE表达，而仅miR-108过表达增加了小菜蛾幼虫对Cry1Ac原毒素的耐受性。相比之下，miR-108或miR-234的减少显著增加了PxJHE表达，伴随着对Cry1Ac原毒素的耐受性降低。此外，注射miR-108或miR-234导致小菜蛾发育缺陷，而注射antagomir未引起任何明显的异常表型。本研究结果表明，miR-108或miR-234可以作为潜在的分子靶标来对抗小菜蛾和其他鳞翅目害虫，为基于miRNA的综合害虫管理提供了新的见解。

 

Fig5. miR-108和miR-234靶向保幼激素酯酶调节小菜蛾对Cry1Ac原毒素的反应

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36907089/