01

 

心包内长链非编码RNA-Tcf21反义RNA诱导去甲基化给药促进心脏修复

 

发表期刊：Eur Heart J

影响因子：35.855

发表时间：2023年3月14日

 

目的：心外膜和心外膜来源的细胞是心肌纤维化的关键参与者。间充质干细胞来源的细胞外囊泡（EVs）已被研究用于心脏修复以改善心脏重塑，但其实际机制仍然难不清楚。本研究的目的是探讨EV疗法改善心脏重塑的机制，并开发一种有前途的心肌纤维化治疗方法。

 

方法及结果：采用心包内注射细胞外囊泡用于治疗小鼠心肌梗死。通过RNA-seq、体外功能获得性和缺失性实验以及体内研究，以确定可用于心肌纤维化治疗的靶点。随后，制备了一种基于脂质纳米颗粒的长链非编码RNA（lncRNA）疗法，用于小鼠和猪的心肌梗死治疗模型。心包内注射EVs改善了心肌梗死小鼠模型中的不良心肌重塑。机制上，Tcf21被确定为改善心脏重塑的潜在靶标。心外膜来源细胞中Tcf21功能缺失导致肌成纤维细胞分化增加，而强制Tcf21过表达抑制转化生长因子β信号传导和肌成纤维细胞分化。富集在EVs中的LncRNA-Tcf21反义RNA诱导去甲基化（TARID）可上调Tcf21的表达。配制的lncRNA-TARID- laden脂质纳米颗粒可上调心外膜来源细胞中的Tcf21表达，并改善小鼠和猪心肌梗死模型中的心脏功能和组织学。

 

结论：本研究确定Tcf21是改善心脏纤维化的关键靶点。通过使用lncRNA-TARID-laden脂质纳米颗粒上调Tcf21可能是治疗心肌纤维化的一种有前景的方法。本研究建立了EV疗法改善不良重塑的新机制，并提出了一种治疗心脏纤维化的lncRNA疗法。

 

Fig1. 间充质干细胞来源的细胞外囊泡和LNP-TARID治疗通过补充lncRNA-TARID上调Tcf21来改善心肌纤维化

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36916305/

 

02

 

TINCR泛素样微蛋白是鳞状细胞癌中的肿瘤抑制因子

 

发表期刊：Nat Commun

影响因子：17.694

发表时间：2023年3月10日

 

TINCR（终末分化诱导非编码RNA）基因在上皮组织中选择性表达，参与控制人表皮分化和伤口愈合。尽管最初的报道是一种长链非编码RNA，但TINCR位点编码一种与角质形成细胞分化相关的高度保守的泛素样微蛋白。本研究报道了TINCR作为鳞状细胞癌（SCC）肿瘤抑制因子的鉴定。TINCR在人角质形成细胞中以TP53依赖性方式被紫外线诱导的DNA损伤上调。TINCR蛋白表达降低普遍存在于皮肤和头颈部鳞状细胞肿瘤中，TINCR表达抑制体外和体内鳞状细胞的生长。一致地，Tincr敲除小鼠表现出UVB皮肤癌变后肿瘤发展加速，侵袭性SCCs的外显率增加。最后，遗传分析确定了SCC临床样本中包含TINCR基因的功能缺失性突变和缺失，支持了其在人类癌症中发挥抑癌的作用。总之，这些结果证明了TINCR作为蛋白编码肿瘤抑制基因在鳞状细胞癌中反复缺失的作用。

 

Fig2. TINCR抑制鳞状细胞癌细胞和肿瘤生长

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36899004/

 

03

 

致癌长链非编码RNA LINC02283增强PDGF受体A介导的信号传导并驱动胶质母细胞瘤肿瘤发生

 

发表期刊：Neuro Oncol

影响因子：13.029

发表时间：2023年3月29日

 

背景：长链非编码RNAs（lncRNAs）调节复杂疾病和癌症的病因，包括胶质母细胞瘤（GBM）。然而，基于lncRNA的疗法是有限的，因为许多lncRNAs与其结合伴侣的作用机制尚不完全清楚。

 

结果：本研究鉴定出一种新的致癌lncRNA LINC02283，它在PDGFRA（血小板源性生长因子受体A）突变驱动的胶质瘤患者队列中高表达，并与较差的预后相关。LINC02283基因与PDGFRA位点共扩增，且与PDGFRA表达高度相关。PDGFRA扩增突变的GSCs（胶质瘤干细胞样细胞）中LINC02283缺失，减弱了原位GBM异种移植模型中的致瘤性并增强了存活率，而在具有野生型PDGFRA的GSCs中过表达LINC02283，增强了PDGFRA信号传导并降低了存活率。此外，LINC02283与PDGFRA相互作用以增强其信号传导及其下游靶标AKT和ERK的信号传导，从而促进GBM的肿瘤发生。

 

结论：本研究结果为LINC02283作为PDGFRA致癌活性和GBM恶性肿瘤的调节因子提供了强有力的证据，并支持lncRNA作为可能的治疗靶点的潜力。

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36988488/

 

04

 

LncRNA XIST通过激活促炎IL-6/STAT3信号传导来调节乳腺癌干细胞

 

发表期刊：Oncogene

影响因子：9.867

发表时间：2023年3月15日

 

XIST是一个在早期胚胎发生中启动X染色体失活（XCI）的长链非编码RNA（lncRNA），其异常表达是乳腺癌（BC）的常见特征。然而，XCI后XST在乳腺癌发生中的作用仍然不清楚。本研究将XIST确定为乳腺癌干细胞（CSCs）的关键调节因子，CSCs表现出ALDH+上皮-（E）和CD24loCD44hi间充质样（M）表型。XIST在BC亚型谱中表达不同，多西环素（DOX）诱导的XIST敲低（KD）显著抑制球状体/集落形成能力、肿瘤生长和肿瘤起始潜力。这种表型归因于管腔中的E-CSC以及三阴性（TN）BC中的E-和M-CSC活性受损。基因表达谱揭示了XIST KD对细胞因子-细胞因子受体相互作用的影响最大，导致促炎细胞因子IL-6和IL-8在ALDH- bulk BC细胞中的表达受到明显抑制。外源性IL-6，但不是IL-8，可挽救XIST KD后管腔和TN BC中ALDH+ E-CSC的球体形成能力和比例降低的问题。XIST作为microRNA let-7a-2-3p的细胞核分子海绵，激活ALDH- bulk BC细胞产生IL-6，其以旁分泌方式作用于显示细胞表面IL-6受体（IL6R）表达升高的ALDH+ E-CSCs。这通过STAT3激活和表达关键CSC因子（包括c-MYC，KLF4和SOX9）促进CSC自我更新。总之，这项研究支持XIST通过解除let-7控制的旁分泌IL-6促炎信号通路来促进CSC自我更新的新作用。

 

Fig4. XIST调节ALDH+ CSCs机制的模型示意图

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36922677/

 

05

 

LncRNA CACClnc通过调节RAD51的可变剪接促进结直肠癌的化学耐药性

 

发表期刊：Oncogene

影响因子：9.867

发表时间：2023年3月11日

 

长链非编码RNAs（lncRNAs）在致癌作用中起着重要作用。然而，lncRNA对化学抗性和RNA可变剪接的影响在很大程度上仍然未知。本研究鉴定了一个新型lncRNA CACClnc，其在结直肠癌（CRC）中上调并与CRC的化学耐药性和预后不良有关。CACClnc通过促进DNA修复和增强体外和体内同源重组来促进CRC对化疗的耐药性。机制上，CACClnc特异性结合Y-box结合蛋白1（YB1，剪接因子）和U2AF65（U2AF剪接因子的一个亚基），促进YB1和U2AF65之间的相互作用，进而调节RAD51 mRNA的可变剪接（AS），从而改变CRC细胞生物学。此外，结直肠癌患者外周血浆中外泌体CACClnc的表达可以有效预测患者治疗前的化疗效果。因此，测量和靶向CACClnc及其相关通路可以为临床管理提供有价值的见解，并可能改善CRC患者的预后。

 

Fig5. CACClnc/YB1/U2AF65轴作为开关通过调节RAD51 premRNA的选择性剪接来调节人结直肠癌化学耐药性的机理示意图

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36906654/