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Mol Ther丨线粒体定位的circSamd4是MI后心力衰竭的新型治疗靶点
人阅读 发布时间：2022-07-14 09:27
活性氧（ROS）信号是心脏再生的关键调节因子，可能为预防或治疗心肌梗死（MI）后的心力衰竭提供创新策略。缺氧环境是心脏再生生物共有的许多因素之一，伴随着心肌细胞（CMs）中相对较低的活性氧（ROS）水平。相比之下，成年哺乳动物CMs存在于富氧环境中，这会引发细胞内ROS产生的增加。过量的ROS被认为是通过诱导对DNA的氧化损伤（例如氧化碱基和DNA链断裂）从而引起细胞毒性，导致成年CM细胞周期停滞，甚至CM死亡或衰老。已证实机体清除ROS或抑制DNA损伤反应（DDR）可诱导出生后CM细胞周期重新进入，暗示了靶向ROS代谢以诱导心脏修复的治疗潜力。然而，关于一般抗氧化疗法的临床研究未能揭示这方面的任何有益效果。因此，有必要探索新的抗氧化治疗的靶点，以有效恢复心脏功能并预防心肌梗死后的心力衰竭。
众所周知，细胞内ROS是通过各种大分子的贡献在多个隔室中产生的。线粒体是细胞代谢和氧化还原平衡的核心细胞器，是成年CMs产生ROS的主要来源。据估计，近90%的ROS，包括线粒体超氧化物，被认为是造成DNA损伤的主要原因，这估计是由线粒体的电子泄漏产生的。CMs中过多的线粒体ROS产生与细胞周期停滞和疾病病理生理学有因果关系。有趣的是，越来越多的证据表明，其他来源的ROS也可以在心脏中发挥保护和信号传递的作用。最近的一项研究报告称，来自心外膜的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶产生H2O2以在心脏再生过程中募集炎性白细胞。此外，NADPH诱导的内皮细胞氧化应激介导Vegf诱导的内皮细胞活化和血管生成。线粒体ROS和其他来源ROS的不同功能表明，精确清除线粒体来源的ROS可能会提高抗氧化治疗的功效并促进心脏再生。尽管具有临床意义，但仍然缺乏针对线粒体来源的ROS进行心脏再生的清除剂。
环状RNAs（circRNAs）是一类新发现的非编码RNAs，通过在其3'和5'末端连接而形成环状。众所周知，由于其结构，circRNAs比其亲本线性转录本更稳定。新的研究表明，circRNAs在心脏的生理和病理生理过程中具有十分重要的作用。据报道，几种circRNAs通过影响MI后的氧化应激损伤来调节CM细胞周期进程、凋亡和存活。最近的研究表明，线粒体定位的circRNAs是线粒体功能和动力学的关键调节因子。它们还通过控制线粒体膜电位来调节线粒体ROS的产生，表明它们在减轻线粒体ROS负担方面具有潜在作用。此外，由于它们在细胞中的特殊定位，这些调节因子往往对非线粒体ROS几乎没有影响。因此，靶向线粒体定位的circRNAs可能是促进心脏再生修复的一种有吸引力的策略，因为它们对线粒体ROS具有独特的作用。
近日，Molecular Therapy（IF12.910）期刊发表了一篇题为CircRNA Samd4 induces cardiac repair after myocardial infarction by blocking mitochondria-derived ROS output的研究论文。报道了一个线粒体定位的circRNA Samd4（circSamd4），其作为CMs中线粒体氧化应激的重要调节因子，通过精确清除CMs中线粒体来源的ROS来促进心脏再生。至关重要的是，circSamd4过表达增加了心肌梗死后CM的增殖，并诱导其结构和功能恢复。表明circSamd4可能是MI后促进心脏再生修复和改善预后的一个有价值的治疗靶点。
为了鉴定心脏再生过程中与抗氧化反应相关的潜在circRNAs，研究人员使用了之前发表的哺乳动物心脏转录组数据集，并选择了同源保守且具有30多个reads以支持环形连接的circRNAs。其中，13个circRNAs在新生和成年小鼠心脏中差异表达。qRT-PCR分析显示，相比其他circRNAs，circSamd4和circRyr2在小鼠心脏中高度表达。核质分离及原位杂交实验表明，circSamd4是一种线粒体定位的circRNA，其表达与CM中的抗氧化反应有关。 因此，研究人员随后专注于circSamd4的表达分析和功能研究。进一步的研究发现circSamd4在胚胎和新生CMs中选择性表达。转录因子Nrf2通过与circSamd4宿主基因的启动子结合来控制circSamd4的表达。
Fig1. 线粒体定位的circRNA circSamd4在新生心脏中高度表达
接下来的体内外功能研究显示，CircSamd4过表达/沉默减少/增加了线粒体氧化应激和随后的氧化DNA损伤。此外，circSamd4过表达可诱导CM增殖并阻止CM凋亡，从而减少心肌梗死（MI）后纤维化区域的大小并改善心脏功能。暗示circSamd4可能是改善MI预后的一个有价值的治疗靶点。
机制研究显示，Nrf2上调的circSamd4与Vcp蛋白结合并促进Vcp线粒体易位，从而降低Vdac1表达并减弱线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，阻断线粒体来源的ROS输出。CircSamd4的过表达会减少氧化应激的产生并触发CM增殖，从而导致MI后的心脏修复。
总之，本研究结果表明，线粒体定位的circRNA Samd4在转录因子Nrf2的调控下，通过促进Vcp线粒体易位和降低Vdac1表达来减少CM线粒体氧化应激并诱导细胞周期进程。CircSamd4过表达触发了心脏修复并减少了MI后的梗死面积，从而显著改善了心脏功能。 暗示circSamd4是MI后心力衰竭的一个有希望的治疗靶点。
原文链接：
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/pdf/S1525-0016(22)00417-8.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001622004178%3Fshowall%3Dtrue
本研究中使用到的siRNA及其scrambled siRNA（NC）、circRNA FISH probes、FISH试剂盒均由锐博生物提供！更多circRNA研究产品与服务信息，欢迎登陆锐博生物官网（www.ribobio.com）进行查询或来电咨询！
众所周知，细胞内ROS是通过各种大分子的贡献在多个隔室中产生的。线粒体是细胞代谢和氧化还原平衡的核心细胞器，是成年CMs产生ROS的主要来源。据估计，近90%的ROS，包括线粒体超氧化物，被认为是造成DNA损伤的主要原因，这估计是由线粒体的电子泄漏产生的。CMs中过多的线粒体ROS产生与细胞周期停滞和疾病病理生理学有因果关系。有趣的是，越来越多的证据表明，其他来源的ROS也可以在心脏中发挥保护和信号传递的作用。最近的一项研究报告称，来自心外膜的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶产生H2O2以在心脏再生过程中募集炎性白细胞。此外，NADPH诱导的内皮细胞氧化应激介导Vegf诱导的内皮细胞活化和血管生成。线粒体ROS和其他来源ROS的不同功能表明，精确清除线粒体来源的ROS可能会提高抗氧化治疗的功效并促进心脏再生。尽管具有临床意义，但仍然缺乏针对线粒体来源的ROS进行心脏再生的清除剂。
环状RNAs（circRNAs）是一类新发现的非编码RNAs，通过在其3'和5'末端连接而形成环状。众所周知，由于其结构，circRNAs比其亲本线性转录本更稳定。新的研究表明，circRNAs在心脏的生理和病理生理过程中具有十分重要的作用。据报道，几种circRNAs通过影响MI后的氧化应激损伤来调节CM细胞周期进程、凋亡和存活。最近的研究表明，线粒体定位的circRNAs是线粒体功能和动力学的关键调节因子。它们还通过控制线粒体膜电位来调节线粒体ROS的产生，表明它们在减轻线粒体ROS负担方面具有潜在作用。此外，由于它们在细胞中的特殊定位，这些调节因子往往对非线粒体ROS几乎没有影响。因此，靶向线粒体定位的circRNAs可能是促进心脏再生修复的一种有吸引力的策略，因为它们对线粒体ROS具有独特的作用。
近日，Molecular Therapy（IF12.910）期刊发表了一篇题为CircRNA Samd4 induces cardiac repair after myocardial infarction by blocking mitochondria-derived ROS output的研究论文。报道了一个线粒体定位的circRNA Samd4（circSamd4），其作为CMs中线粒体氧化应激的重要调节因子，通过精确清除CMs中线粒体来源的ROS来促进心脏再生。至关重要的是，circSamd4过表达增加了心肌梗死后CM的增殖，并诱导其结构和功能恢复。表明circSamd4可能是MI后促进心脏再生修复和改善预后的一个有价值的治疗靶点。
为了鉴定心脏再生过程中与抗氧化反应相关的潜在circRNAs，研究人员使用了之前发表的哺乳动物心脏转录组数据集，并选择了同源保守且具有30多个reads以支持环形连接的circRNAs。其中，13个circRNAs在新生和成年小鼠心脏中差异表达。qRT-PCR分析显示，相比其他circRNAs，circSamd4和circRyr2在小鼠心脏中高度表达。核质分离及原位杂交实验表明，circSamd4是一种线粒体定位的circRNA，其表达与CM中的抗氧化反应有关。 因此，研究人员随后专注于circSamd4的表达分析和功能研究。进一步的研究发现circSamd4在胚胎和新生CMs中选择性表达。转录因子Nrf2通过与circSamd4宿主基因的启动子结合来控制circSamd4的表达。
Fig1. 线粒体定位的circRNA circSamd4在新生心脏中高度表达
接下来的体内外功能研究显示，CircSamd4过表达/沉默减少/增加了线粒体氧化应激和随后的氧化DNA损伤。此外，circSamd4过表达可诱导CM增殖并阻止CM凋亡，从而减少心肌梗死（MI）后纤维化区域的大小并改善心脏功能。暗示circSamd4可能是改善MI预后的一个有价值的治疗靶点。
Fig2. CircSamd4过表达可减少氧化损伤并促进体内CM增殖
机制研究显示，Nrf2上调的circSamd4与Vcp蛋白结合并促进Vcp线粒体易位，从而降低Vdac1表达并减弱线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，阻断线粒体来源的ROS输出。CircSamd4的过表达会减少氧化应激的产生并触发CM增殖，从而导致MI后的心脏修复。
Fig3. 本研究机制模型示意图
总之，本研究结果表明，线粒体定位的circRNA Samd4在转录因子Nrf2的调控下，通过促进Vcp线粒体易位和降低Vdac1表达来减少CM线粒体氧化应激并诱导细胞周期进程。CircSamd4过表达触发了心脏修复并减少了MI后的梗死面积，从而显著改善了心脏功能。 暗示circSamd4是MI后心力衰竭的一个有希望的治疗靶点。
原文链接：
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/pdf/S1525-0016(22)00417-8.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001622004178%3Fshowall%3Dtrue
本研究中使用到的siRNA及其scrambled siRNA（NC）、circRNA FISH probes、FISH试剂盒均由锐博生物提供！更多circRNA研究产品与服务信息，欢迎登陆锐博生物官网（www.ribobio.com）进行查询或来电咨询！
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