细胞周期和增殖的异常激活对于肿瘤发生是必不可少的。在正常组织中，细胞周期是由包含细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和检查点蛋白的复合物精心组织并精确调控的。有丝分裂上游信号通路的失调和细胞周期基因的直接突变导致细胞周期不按计划的过度激活，最终导致肿瘤的发生。尽管已经开发出细胞周期抑制剂，但相关的毒理作用和耐药性仍然是临床应用的巨大挑战。

RNA干扰（RNAi）是指一种小RNA介导的转录后调控。小RNAs主要包括microRNAs（miRNAs）和小干扰RNAs（siRNAs）。在哺乳动物中，具有茎环结构的初级miRNAs（pri-miRNAs）被DROSHA/DGCR8复合物，随后被 DICER（核糖核酸酶 III）蛋白切割两次，并产生具有2nt 3’末端悬垂的成熟miRNA双链体，然后被Argonaute（AGO）识别并加载到AGO蛋白中，以形成功能性RNA诱导的沉默复合物（RISC）。 由末端核苷酸转移酶（如TUTases）介导的miRNA末端修饰已被广泛鉴定，并在RISC识别、miRNA稳定、降解和靶标抑制中发挥重要作用。

miRNAs对于各种生理活动是必不可少的，并且已知许多miRNAs可靶向和抑制细胞周期基因，以直接控制细胞增殖。miRNA失调或缺失，例如整体miRNA剂量降低，已被广泛报道可导致人类癌症。然而，原发性肿瘤和癌细胞中miRNA亚型的普遍特征尚未得到系统地表征，这对于在机制上理解不同癌症中的miRNA缺失至关重要。

与miRNAs不同的是，siRNAs来源于由不同的RNA依赖性RNA聚合酶（RDRs）合成的双链RNA（dsRNA）底物。RDRs在几乎所有真核生物中都已被发现，但在进化过程中，在具有基于细胞的二次免疫系统的脊椎动物中却消失了。在植物中，依赖于RDR1的siRNAs尤其参与抗病毒免疫反应。近年来，跨物种生物工程已成功应用于基础研究和转化医学，例如来自细菌的CRISPR-Cas。因此，研究人员建议在哺乳动物中开展基于植物RDR1的生物工程，并进一步研究其潜在的转化医学应用。

近日，Cell（IF41.582）期刊发表了一篇题为A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency的研究论文。报道了一种植物免疫蛋白RDR1可广泛抑制癌细胞增殖，并揭示了其通过添加单核苷酸修复癌症中有缺陷的miRNA亚型，从而实现广谱抗肿瘤反应的作用机制。暗示可利用植物RDR1开发一种策略来编辑和操纵miRNAs，将其作为对抗癌症等人类疾病的有力武器。 本研究中，研究人员成功地在哺乳动物细胞中表达了来自拟南芥（At）和水稻（Os）的RDR1蛋白，该蛋白显著抑制了所有测试的10种不同癌细胞系的细胞增殖，但未影响5种非癌细胞系。有趣的是，研究人员发现植物RDR1可以全面增加不同癌细胞中miRNA的表达，并且miRNA途径是RDR1靶向细胞周期基因和抑制癌细胞增殖所必需的。
出乎意料的是，研究人员发现具有1-nt-shorter 3’末端的异常miRNA亚型与AGO2关联性较差，广泛积累在许多不同的原发性肿瘤和癌细胞系中，但在健康组织中没有。具有核苷酸转移酶活性的植物RDR1能够识别并用单核苷酸修饰这种不含AGO2的miRNA双工异构体，以恢复miRNA双链的常规2nt悬垂结构，提高其加载到AGO2中的效率，最终增加癌细胞中的整体miRNA表达，并重新激活缺陷的miRNA途径。相比之下，失去核苷酸转移酶活性消除了RDR1对miRNA表达、细胞周期抑制和肿瘤生长抑制的影响。