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IF27+客户文章揭示了LINC00680促进ESCC进展的分子机制
人阅读 发布时间：2022-03-15 10:38
食管鳞状细胞癌（ESCC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第六大原因，每年夺走超过400,000名患者的生命。尽管在诊断和治疗方面取得了显著进步，但ESCC患者的5年生存率仍低于20%。迫切需要对ESCC的分子机制有更透彻的了解，并开发有效的诊断和预后方法。
在人类基因组中，只有2%的蛋白质编码基因用于稳定转录，而绝大多数是非编码RNAs（ncRNAs）。越来越多的报道表明，ncRNAs，尤其是长链非编码RNAs（lncRNAs），通过介导编码基因在转录、转录后和/或翻译水平上的表达，在各种类型的癌症中发挥重要作用。LncRNAs是一种长度大于200nt的ncRNAs，因其参与癌症的发生发展而受到越来越多的关注。lncRNAs的异常表达经常在包括ESCC在内的各种癌症中观察到，并通过影响细胞增殖、凋亡、细胞周期、迁移、侵袭和耐药性等多种细胞恶性过程来充当肿瘤抑制因子或驱动因子。例如，lncRNA ATB被发现在ESCC中表达失调，并竞争性结合miR-200家族，通过上调Kindlin-2表达来促进ESCC细胞增殖、迁移、侵袭和EMT进展。LncRNA ESCCAL-1通过充当miR-590-3p海绵调节APOBEC3G的表达，正向调节ESCC发展过程中癌细胞的恶性行为，从而在ESCC中发挥致癌作用。THAP9-AS1通过一个由THAP9-AS1/miR-133b/SOX4轴构成的正反馈回路促进ESCC进展。LncRNA KLF3-AS1在ESCC中的表达受到抑制，并通过削弱miR-185-5p介导的KLF3抑制来增强ESCC细胞的侵袭能力。然而，ESCC中lncRNA依赖性基因表达的调控机制值得深入探索，以开发有前景的治疗方法。
LINC00680被注释为位于6p11.2上的lncRNA，据报道在包括肉瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肺腺癌和非小细胞肺癌在内的人类癌症中发挥关键作用。然而，其在ESCC进展中的功能和病理机制尚不明确。MicroRNA（miRNA）是一类较短的非编码RNAs，主要通过与靶蛋白编码基因的3'-非翻译区（3'UTR）结合来调节基因表达。竞争性内源性RNA（ceRNA）是已经提出的一种lncRNA参与基因调控的模型，lncRNAs可通过与miRNAs竞争性结合来影响mRNA的表达。
反义寡核苷酸（ASOs）是一种短单链人工合成的天然核酸类似物，旨在以序列特异性的方式在细胞核和细胞质中特异性地结合互补RNA。重要的是，ASOs可以被设计成用于靶向与包括癌症在内的疾病相关的基因，这使得ASO成为临床上一种极具前景的治疗策略。
近日，Molecular Cancer（IF27.401）期刊在线发表了题为Long non-coding RNA LINC00680 functions as a ceRNA to promote esophageal squamous cell carcinoma progression through the miR-423-5p/PAK6 axis的研究论文。报道了一种ESCC中的致癌lncRNA LINC00680，其通过充当miR-423-5p海绵发挥ceRNA作用，从而促进PAK6表达和随后的ESCC进展。暗示了LINC00680/miR-423-5p/PAK6轴可作为一个有前景的ESCC诊断和预后生物标志物和治疗靶点。
为了鉴定ESCC中差异表达的lncRNAs，研究人员对10对ESCC组织和匹配的相邻正常组织进行RNA测序。差异表达分析显示肿瘤样本中上调和下调的Refseq基因分别为1698个和2190个，其中上调的mRNAs和lncRNAs分别有1525个和107个，下调的mRNAs和lncRNAs分别有1849个和225个。本研究重点探索了ESCC中上调的lncRNAs，结果发现LINC00680、AC092910.3、MIR4435-2HG、GSEC等4个lncRNAs的高表达与ESCC患者预后不良相关。随后，研究人员针对这4个lncRNAs设计单独的siRNA，并转染到KYSE510细胞进行细胞增殖实验，结果显示LINC00680的敲低对细胞增殖的影响最为显著。因此，本研究将重点探索LINC00680的功能和分子机制。
Fig1. 大量lncRNAs在ESCC中表达失调
接下来，研究人员通过RT-qPCR验证了LINC00680在ESCC中的高表达，且LINC00680的上调与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移和TNM分期呈正相关。为了研究了LINC00680的功能，研究人员通过体外ESCC细胞和小鼠ESCC细胞来源的异种移植物进行了细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭试验。结果发现沉默LINC00680在体外抑制了ESCC细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭，并在体内抑制了小鼠的肿瘤生长。
Fig2. LINC00680在体外促进细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭，在体内促进肿瘤生长
为了探索LINC00680调控ESCC肿瘤发生的分子机制，研究人员进行了RNA-seq、竞争性内源性RNA（ceRNA）网络分析和荧光素酶报告基因分析，以鉴定LINC00680的靶基因和与LINC00680结合的microRNAs（miRNAs）。结果发现LINC00680定位于细胞的细胞质中，PAK6是LINC00680的关键下游靶点。并且LINC00680作为miR-423-5p的分子海绵发挥作用，促进其靶标PAK6的表达，从而调节ESCC的进展。在PAK6恢复和miR-423-5p抑制后，LINC00680敲低诱导的细胞活力和迁移抑制被显著逆转。
Fig3. ESCC中LINC00680功能模型示意图
最后，鉴于ESCC肿瘤样本中LINC00680的上调及其对ESCC恶性表型的显著贡献促使研究人员利用ASO来开发LINC00680作为治疗靶点的潜力。体外实验显示ASO干扰LINC00680后，细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭能力明显减弱；体内实验发现与ASO NC治疗组相比，ASO LINC00680治疗组的肿瘤生长明显被抑制。表明LINC00680可能作为ESCC的治疗靶点，而ASO靶向LINC00680为ESCC患者的治疗提供了一种有前景的途径。
Fig4. LINC00680是一种潜在的ESCC治疗靶点
总之，本研究结果表明LINC00680作为致癌lncRNA可促进ESCC进展，并且与ESCC的不良预后相关。LINC00680/miR-423-5p/PAK6轴可作为ESCC患者有前景的诊断和预后生物标志物，以及治疗靶点。
原文链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01539-3
本研究使用到的茎环法miRNA qRT-PCR引物、siRNAs、miRNA mimics/inhibitors、细胞用和动物用ASOs产品、3’ UTR双荧光素酶报告基因载体构建服务均由锐博生物提供！
在人类基因组中，只有2%的蛋白质编码基因用于稳定转录，而绝大多数是非编码RNAs（ncRNAs）。越来越多的报道表明，ncRNAs，尤其是长链非编码RNAs（lncRNAs），通过介导编码基因在转录、转录后和/或翻译水平上的表达，在各种类型的癌症中发挥重要作用。LncRNAs是一种长度大于200nt的ncRNAs，因其参与癌症的发生发展而受到越来越多的关注。lncRNAs的异常表达经常在包括ESCC在内的各种癌症中观察到，并通过影响细胞增殖、凋亡、细胞周期、迁移、侵袭和耐药性等多种细胞恶性过程来充当肿瘤抑制因子或驱动因子。例如，lncRNA ATB被发现在ESCC中表达失调，并竞争性结合miR-200家族，通过上调Kindlin-2表达来促进ESCC细胞增殖、迁移、侵袭和EMT进展。LncRNA ESCCAL-1通过充当miR-590-3p海绵调节APOBEC3G的表达，正向调节ESCC发展过程中癌细胞的恶性行为，从而在ESCC中发挥致癌作用。THAP9-AS1通过一个由THAP9-AS1/miR-133b/SOX4轴构成的正反馈回路促进ESCC进展。LncRNA KLF3-AS1在ESCC中的表达受到抑制，并通过削弱miR-185-5p介导的KLF3抑制来增强ESCC细胞的侵袭能力。然而，ESCC中lncRNA依赖性基因表达的调控机制值得深入探索，以开发有前景的治疗方法。
LINC00680被注释为位于6p11.2上的lncRNA，据报道在包括肉瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肺腺癌和非小细胞肺癌在内的人类癌症中发挥关键作用。然而，其在ESCC进展中的功能和病理机制尚不明确。MicroRNA（miRNA）是一类较短的非编码RNAs，主要通过与靶蛋白编码基因的3'-非翻译区（3'UTR）结合来调节基因表达。竞争性内源性RNA（ceRNA）是已经提出的一种lncRNA参与基因调控的模型，lncRNAs可通过与miRNAs竞争性结合来影响mRNA的表达。
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近日，Molecular Cancer（IF27.401）期刊在线发表了题为Long non-coding RNA LINC00680 functions as a ceRNA to promote esophageal squamous cell carcinoma progression through the miR-423-5p/PAK6 axis的研究论文。报道了一种ESCC中的致癌lncRNA LINC00680，其通过充当miR-423-5p海绵发挥ceRNA作用，从而促进PAK6表达和随后的ESCC进展。暗示了LINC00680/miR-423-5p/PAK6轴可作为一个有前景的ESCC诊断和预后生物标志物和治疗靶点。
为了鉴定ESCC中差异表达的lncRNAs，研究人员对10对ESCC组织和匹配的相邻正常组织进行RNA测序。差异表达分析显示肿瘤样本中上调和下调的Refseq基因分别为1698个和2190个，其中上调的mRNAs和lncRNAs分别有1525个和107个，下调的mRNAs和lncRNAs分别有1849个和225个。本研究重点探索了ESCC中上调的lncRNAs，结果发现LINC00680、AC092910.3、MIR4435-2HG、GSEC等4个lncRNAs的高表达与ESCC患者预后不良相关。随后，研究人员针对这4个lncRNAs设计单独的siRNA，并转染到KYSE510细胞进行细胞增殖实验，结果显示LINC00680的敲低对细胞增殖的影响最为显著。因此，本研究将重点探索LINC00680的功能和分子机制。
Fig1. 大量lncRNAs在ESCC中表达失调
接下来，研究人员通过RT-qPCR验证了LINC00680在ESCC中的高表达，且LINC00680的上调与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移和TNM分期呈正相关。为了研究了LINC00680的功能，研究人员通过体外ESCC细胞和小鼠ESCC细胞来源的异种移植物进行了细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭试验。结果发现沉默LINC00680在体外抑制了ESCC细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭，并在体内抑制了小鼠的肿瘤生长。
Fig2. LINC00680在体外促进细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭，在体内促进肿瘤生长
为了探索LINC00680调控ESCC肿瘤发生的分子机制，研究人员进行了RNA-seq、竞争性内源性RNA（ceRNA）网络分析和荧光素酶报告基因分析，以鉴定LINC00680的靶基因和与LINC00680结合的microRNAs（miRNAs）。结果发现LINC00680定位于细胞的细胞质中，PAK6是LINC00680的关键下游靶点。并且LINC00680作为miR-423-5p的分子海绵发挥作用，促进其靶标PAK6的表达，从而调节ESCC的进展。在PAK6恢复和miR-423-5p抑制后，LINC00680敲低诱导的细胞活力和迁移抑制被显著逆转。
Fig3. ESCC中LINC00680功能模型示意图
最后，鉴于ESCC肿瘤样本中LINC00680的上调及其对ESCC恶性表型的显著贡献促使研究人员利用ASO来开发LINC00680作为治疗靶点的潜力。体外实验显示ASO干扰LINC00680后，细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭能力明显减弱；体内实验发现与ASO NC治疗组相比，ASO LINC00680治疗组的肿瘤生长明显被抑制。表明LINC00680可能作为ESCC的治疗靶点，而ASO靶向LINC00680为ESCC患者的治疗提供了一种有前景的途径。
Fig4. LINC00680是一种潜在的ESCC治疗靶点
总之，本研究结果表明LINC00680作为致癌lncRNA可促进ESCC进展，并且与ESCC的不良预后相关。LINC00680/miR-423-5p/PAK6轴可作为ESCC患者有前景的诊断和预后生物标志物，以及治疗靶点。
原文链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01539-3
本研究使用到的茎环法miRNA qRT-PCR引物、siRNAs、miRNA mimics/inhibitors、细胞用和动物用ASOs产品、3’ UTR双荧光素酶报告基因载体构建服务均由锐博生物提供！
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