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Nature:利用表观修饰追踪癌症起源
人阅读 发布时间:2015-04-02 17:31
研究者共对黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、肝癌、大肠癌、恶性胶质瘤、食管腺癌和肺鳞状细胞癌这8大类癌症中173个癌症基因组进行了分析,这些癌症基 因组涵盖了大范围的癌症起源、致癌机制以及突变特点。研究者首先用“表观组学路线图计划”(Roadmap Epigenomics Mapping Consortium)中所确认的424个基因组表观特征与突变分布情况进行了比较,结果发现癌症起源细胞所特有的染色质表观特征与突变密度的关系要比其 他细胞与突变密度的关系更为强烈,比如,黑色素细胞和肝细胞中H3K4me1修饰的相关性很高(r=0.8),但肝癌细胞中突变分布情况依然是跟随肝细胞的H3K4me1水平变化,而不是黑色素细胞,这个发现也表明癌细胞中染色质结构变化对突变密度的影响具有很高细胞特异性。
黑色素瘤与肝癌细胞中突变变异与黑色素细胞和肝细胞中H3K4me1修饰的关系图
此后,研究者进一步使用Random Forest Analysis模型对单一类型肿瘤中表观特征与致癌突变的关系、单一表观特征与致癌突变的关系以及预测致癌突变最少表观特征数目。结果表明,在该模型 中,有最多19个表观特征超过了模型显著性阈值(significance threshold),且只需要3到5个单独的起源细胞表观特征就能够达到424个表观特征对致癌突变的预测效果。
使用Random Forest 表观特征模型8个类型癌症基因组1Mb范围中预测的突变分布与检测到的突变的关系图
以上结果也提出了一个关键问题:这些来自于起源细胞的表观修饰特征是否是致癌突变发生的最重要因素。研究者又使用肝癌细胞HepG2和黑色素瘤细胞的表观 组学数据对此疑问进行了探索。结果表明,在其所构建的Random Forest模型中,两种癌细胞表观特征在预测致癌因子时的精确度都比起源细胞要低。研究者认为,可能是致癌突变在肿瘤出现相关表观特征之前就已经改变, 或者是更高级的肿瘤经历了特殊的表观变化,以区别于其他肿瘤细胞。
在不同癌症中对预测突变有显著性作用的表观特征汇总
在谈到这项研究的意义时,研究者认为,这为我们研究之前无法理解的癌症发生早期的事件打开了一扇窗户,我们现在可以更进一步地去挖掘隐藏在各种突变中的数 据。结合表观基因组资源与癌症基因组信息,研究人员可以了解染色质结构与致癌突变的深层关系,判断癌症原发区域,进一步了解癌症发生初期的细胞状态以及癌 症发展过程,为以后癌症治疗提供更多依据。
附:表观组学路线图计划
表观组学路线图计划(Roadmap Epigenomics Mapping Consortium)由美国国立卫生研究院公共资金资助,旨在为基础生物学及医学研究提供公开而可靠的人类表观组学数据。该计划选择一些干细胞和体内组 织来作为经常与人类疾病有关的组织和器官的副本,使用新一代测序技术采集这些样本中的DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质亲和性等表观修饰信息,希望通过搭 建一个正常组织和细胞的表观组学信息平台,为未来更为广泛的研究提供参考数据。该计划还希望通过快速更迭原始序列、表观组学图谱以及更高集成度的比对结 果,消除数据公开化传播的障碍。该计划承诺推动相关研究方法、试剂与操作流程的标准化与公开化,以利于研究者充分使用计划所收集的数据。
相关文献:Polak P, Karlić R, Koren A, et al. Cell-of-origin chromatin organization shapes the mutational landscape of cancer[J]. Nature, 2015, 518(7539): 360-364.