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lncRNA研究进展盘点丨20231030期
人阅读 发布时间:2023-10-30 09:06
01
发表期刊:Nucleic Acids Res
影响因子:14.9
发表时间:2023年10月23日
可变聚腺苷酸化(APA)是一种基因表达动态变化的新兴机制。之前的研究报道了DNA损伤反应(DDR)期间内含子中广泛的APA发生。在这里,我们表明DDR激活的APA事件发生在CDKN1A的第一个内含子中,诱导一个可变的含有最后一个外显子的lncRNA,命名为lncRNA SPUD(Selective Polyadenylation Upon DNA Damage)。SPUD定位于细胞质中的多聚体,在可用的高通量研究中可检测到多种亚型。在非应激条件下,与CDKN1A全长亚型相比,SPUD的丰度较低,并且在各种DNA损伤条件下,SPUD部分通过p53在癌症和正常细胞中被诱导。RNA结合蛋白HuR与SPUD前体RNA结合并促进其稳定性。SPUD诱导增加p21蛋白,但不增加mRNA水平,影响p21在细胞周期、CDK2表达和细胞生长中的功能。与CDKN1A全长亚型一样,SPUD可以结合两种竞争性的p21翻译调节因子,即抑制剂钙网蛋白和激活剂CUGBP1;SPUD以DDR依赖性方式改变它们与CDKN1A全长的关联,促进CDKN1A翻译。总之,这些结果显示了lncRNA在转录后控制p21表达的一种新的调控机制,突出了lncRNA在DDR进展和细胞周期中的相关性。
Fig1. 涉及CUGBP1和CRT蛋白与CDKN1A全长或SPUD功能相互作用的工作模型
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37870464/
02
HuR介导的HOTAIR核浆易位减轻其对成骨分化的抑制并促进骨形成
发表期刊:Bone Res
影响因子:12.7
发表时间:2023年10月23日
骨髓间充质干细胞(BMSC)的成骨分化和成骨细胞功能在骨形成过程中起着关键作用,这是一个高度调控的过程。长链非编码RNAs(lncRNAs)在各种生物过程中发挥多种功能,包括BMSC成骨分化。尽管有研究报道了HOX转录本反义RNA(HOTAIR)参与BMSC成骨分化,但其对体内骨形成的影响尚不清楚。本研究通过构建具有BMSC(Prx1-HOTAIR)和成骨细胞(Bglap-HOTAIR)特异性过表达HOTAIR的转基因小鼠,发现Prx1-HOTAIR和Bglap-HOTAIR转基因小鼠在体内表现出不同的骨表型。具体来说,Prx1-HOTAIR小鼠显示出骨形成延迟,而Bglap-HOTAIR小鼠骨形成增加。HOTAIR抑制BMSC成骨分化,但在体外促进成骨细胞功能。此外,研究发现HOTAIR主要位于BMSC的细胞核和成骨细胞的细胞质中。HOTAIR在BMSC成骨分化过程中表现出核浆易位模式。研究人员首先确定了RNA结合蛋白人抗原R(HuR)负责HOTAIR核浆易位。HOTAIR对成骨细胞功能至关重要,细胞质HOTAIR与miR-214结合并充当ceRNA以增加Atf4蛋白水平和成骨细胞功能。Bglap-HOTAIR小鼠,而不是Prx1-HOTAIR小鼠,表现出卸载引起的骨质流失的缓解。本研究揭示了HOTAIR在BMSC成骨分化和骨形成中的时空调控的重要性,为研究HOTAIR作为骨质流失靶点的精准调控提供了新的思路。
Fig2. HOTAIR在BMSC成骨分化和骨形成中的独特功能模型
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37872163/
03
发表期刊:J Exp Clin Canc Res
影响因子:11.3
发表时间:2023年10月26日
背景:肺癌是全球最常见和最致命的癌症,大约90%的肺癌死亡是由肿瘤转移引起的。肿瘤来源的外泌体可能通过递送转移相关分子来潜在地促进肿瘤转移。然而,外泌体长链非编码RNA(lncRNA)在肺癌转移中的作用和潜在机制在很大程度上仍然不清楚。
结果:高度转移性肺癌细胞外泌体促进低转移潜力肺癌细胞的迁移和侵袭。使用lncRNA-seq,研究人员发现一种新的lncRNA lnc-MLETA1,其在高度转移的细胞及其分泌的外泌体中上调。lnc-MLETA1的过表达增加了肺癌的细胞迁移和侵袭。相反,lnc-MLETA1的敲低减弱了肺癌细胞的运动和转移。有趣的是,外泌体递送的lnc-MLETA1促进了肺癌的细胞运动和转移。反过来,用LNA靶向lnc-MLETA1抑制了外泌体诱导的肺癌细胞运动。机制上,lnc-MLETA1通过充当miR-186-5p和miR-497-5p海绵来调节EGFR和IGF1R的表达以促进细胞运动。临床数据集显示,lnc-MLETA1在肿瘤组织中表达上调,并预测肺癌患者的生存。重要的是,血浆中外泌体lnc-MLETA1的水平与肺癌患者的转移呈正相关。
结论:本研究发现lnc-MLETA1是一种重要的外泌体lncRNA,可介导肺癌细胞通讯,促进癌症转移,可能作为肺癌诊断和治疗的预后生物标志物和潜在的治疗靶点。
Fig3. 基于lnc-MLETA1的肺癌转移调控机制示意图
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37880793/
04
发表期刊:J Intern Med
影响因子:11.1
发表时间:2023年10月23日
背景:铁死亡在胎盘发育和生理中起关键作用,异常铁死亡与滋养层损伤导致先兆子痫(PE)有关。本研究假设从PE中分离的白细胞表现出铁死亡增加,并且细胞外囊泡含有长链非编码(lnc)RNA / mRNAs,可调节血管内皮细胞中的氧化应激和铁毒性。
结果:研究发现PE中白细胞中的lncRNA/mRNAs降低,但在细胞外囊泡中没有降低,这可能调节氧化应激和铁毒性。抗铁死亡标志物的这种降低似乎与母体疾病活动或血浆氧化应激状态无关,而是与这些细胞中抗炎表达减弱有关。PE中循环铁蛋白升高,支持了PE代表铁稳态失衡的假设。22-24周时,低lncRNA牛磺酸上调白细胞基因1 RNA水平与PE的发展密切相关。
结论:本研究结果表明,母体PE白细胞表现出与抗炎表达相关的抗铁死亡活性的降低,。此外,铁死亡活性的一些变化似乎先于PE的发展。
Fig4. 铁死亡标志物与先兆子痫(PE)疾病活动之间的关联
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37870937/
05
H3K27乙酰化上调LINC00501通过激活上皮-间充质转化和血管生成促进胃癌转移
发表期刊:Clin Transl Med
影响因子:10.6
发表时间:2023年10月23日
背景:长链非编码RNAs(lncRNAs)在胃癌(GC)进展和转移中的重要作用的分子机制在很大程度上仍然不清楚。本研究的目的是检测GC中过表达的lncRNA,并研究其在促进上皮-间充质转化和肿瘤微环境重塑中的作用。
结果:临床上观察到GC组织中LINC00501水平异常过表达,与GC进展和远处转移有关。获得性或缺失性分子生物学实验表明,LINC00501促进了EMT过程和GC的血管生成。机制上,LINC00501启动子区H3K27乙酰化的富集导致了GC中LINC00501的增加。LINC00501通过将hnRNPR招募到SLUG的启动子上,反式激活了SLUG的转录。通过使用组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂-C646的药物干预抑制LINC00501水平,在体外和体内抑制GC的生长。
结论:本研究表明,LINC00501通过hnRNPR/SLUG途径促进GC进展,是一种有前景的GC生物标志物和靶点。
Fig5. LINC00501在胃癌中失调,通过hnRNPR / SLUG途径激活EMT过程来促进肿瘤侵袭和血管生成
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37867401/