01

MEG3激活人类神经元异种移植模拟阿尔茨海默病的坏死性凋亡

 

发表期刊：Science

影响因子：56.9

发表时间：2023年9月15日

 

神经元细胞丢失是阿尔茨海默病（AD）的一个决定性特征，但其潜在的机制尚不清楚。本研究将人类或小鼠神经元异种移植到AD小鼠模型的大脑中。只有人类神经元显示出缠结、Gallyas银染、颗粒空泡神经变性（GVD）、磷酸化的tau血液生物标志物和相当大的神经元细胞损失。长链非编码RNA MEG3在人类神经元中被强烈上调。这种神经元特异性长链非编码RNA在AD患者中也上调。仅MEG3表达就足以在体外诱导人类神经元坏死性凋亡。通过药理或遗传操作RIPK1（受体相互作用蛋白激酶1）、RIPK3或MLKL（混合谱系激酶结构域样蛋白）来下调MEG3和抑制坏死性凋亡，挽救了异种移植人类神经元中的神经元细胞损失。该模型提出了AD的潜在治疗方法，并揭示了人类对AD的特异性易感性。

 

Fig1. 长链非编码RNA MEG3诱导人类神经元坏死性凋亡

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37708272/

 

02

LncRNA BCAN-AS1通过N6-甲基腺苷介导的与SNIP1结合来稳定c-Myc从而促进胰腺癌

 

发表期刊：Cell Death Differ

影响因子：12.4

发表时间：2023年9月19日

 

C-Myc过表达有助于人类癌症的多种特征，但直接靶向c-Myc具有挑战性。确定c-Myc失调的关键因素对于开发c-Myc的潜在间接靶点具有重要意义。本研究在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中检测到一组与c-Myc相互作用的长链非编码RNAs（lncRNAs）集合。其中，lncRNA BCAN-AS1被鉴定为c-Myc结合富集程度最高的lncRNA。BCAN-AS1在PDAC肿瘤中异常升高，高BCAN-AS1水平与预后不良显著相关。机制上，Smad核相互作用蛋白1（SNIP1）被表征为一种新的N6-甲基腺苷（m6A）介质，可通过识别BCAN-AS1的m6A修饰与其结合。m6A修饰的BCAN-AS1充当支架，促进与c-Myc和SNIP1一起形成三元复合物，从而阻断S期激酶相关蛋白2（SKP2）介导的c-Myc泛素化和降解。在生物学上，BCAN-AS1在体外和体内促进PDAC的恶性表型。用体内优化的BCAN-AS1反义寡核苷酸治疗转移性异种移植物和患者来源的异种移植小鼠模型可有效抑制肿瘤生长和转移。这些发现揭示了BCAN-AS1的促肿瘤作用，并为PDAC中c-Myc相互作用的lncRNA提供了创新的见解。

 

Fig2. BCAN-AS1调控PDAC发展和进展的作用模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37726400/

 

 

03

长链非编码RNA家族变得更大：在天然拟南芥种质中鉴定出数千个新位点

 

发表期刊：Plant Cell

影响因子：11.6

发表时间：2023年9月19日

 

长链非编码RNAs（lncRNAs）是一类长度超过200个核苷酸且不能翻译成蛋白质的RNA分子。lncRNAs在各种细胞过程中起着重要的调节作用，例如基因表达和表观遗传调控。它们有助于基因调控的复杂性，并参与塑造生物体的发育、功能和对环境的反应。在植物中，已经阐明了大约二十几种lncRNA的调节功能，但毫无疑问，这些案例仅代表冰山一角。研究发现，许多lncRNAs可以通过使用大量拟南芥种质和不同的组织类型来鉴定。结果表明，位于基因间区域的一些lncRNAs可以通过溶酶9组蛋白3（H3K9me2）的去甲基化和DNA甲基化表现出TE样沉默，以及通过H3K27me3表现出蛋白质编码基因样沉默。一半的lincRNAs含有小的TE序列，这就为这些镶嵌序列的起源及其调节功能提出了新的问题。这里提供的资源将有助于未来对拟南芥基因组的非编码“暗物质”的研究。

 

Fig3. lncRNAs在种质和组织中的表达变异性

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724762/

 

04

LncRNA SLCO4A1-AS1通过螯合TOX4-NTSR1信号轴抑制肺癌进展

 

发表期刊：J Biomed Sci

影响因子：11

发表时间：2023年9月19日

 

背景：转移是一个涉及癌细胞迁移和侵袭的多步骤过程，是癌症恶性肿瘤的标志。长链非编码RNAs（lncRNAs）在肿瘤转移调节中起着关键作用。本研究旨在阐明lncRNA SLCO4A1-AS1（solute carrier organic anion transporter family member 4A1-antisense 1）在转移中的作用及其调控机制。

 

结果：SLCO4A1-AS1通过破坏细胞骨架丝减少癌细胞迁移和侵袭，与肺腺癌患者更长的总生存期有关。SLCO4A1-AS1直接与DNA结合蛋白TOX 4（TOX High Mobility Group Box Family Member 4）相互作用，以抑制TOX4诱导的迁移和侵袭。此外，RNA-seq揭示了NTSR1（neurotensin receptor 1）是SLCO4A1-AS1和TOX4的新型趋同下游靶标。机制上，SLCO4A1-AS1通过中断其与NTSR启动子的相互作用并阻止NTSR1转录来充当TOX4的诱饵。功能上，NTSR1通过细胞骨架重塑促进癌细胞迁移和侵袭，NTSR1的敲低显著抑制TOX4诱导的迁移和侵袭。

 

结论：SLCO4A1-AS1拮抗TOX4/NTSR1信号，强调了其在肺癌细胞迁移和侵袭中的关键作用。这些发现有望开发针对SLCO4A1-AS1 / TOX4 / NTSR1轴的新治疗策略，作为肺癌有效治疗干预的潜在途径。

 

Fig4. SLCO4A1-AS1在肺癌中抑瘤作用的模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37726723/

 

05

长链非编码RNA RIME调节食管鳞状细胞癌中MLL1-H3K4me3介导的免疫逃逸

 

发表期刊：Clin Transl Med

影响因子：10.6

发表时间：2023年9月15日

 

背景：食管鳞状细胞癌（ESCC）免疫治疗缺乏预测性生物标志物，免疫治疗耐药性仍有待解决。长链非编码RNA（lncRNA）在ESCC免疫逃逸和免疫治疗耐药中的作用仍有待阐明。

 

结果：本研究鉴定出参与肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐药的lncRNA。血浆外泌体中高LINC02096（RIME）表达与PD-1 mAb治疗反应降低和预后不良相关。机制上，RIME与混合谱系白血病蛋白-1（MLL1）结合，防止ASB2介导的MLL1泛素化，提高MLL1的稳定性。RIME-MLL1增加程序性死亡配体1（PD-L1）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO-1）启动子区域的H3K4me3水平，组成性地增加PD-L1/IDO-1在肿瘤细胞中的表达，并抑制CD8 + T细胞的浸润和活化。在huPBMC-NOG小鼠中，RIME缺失显著抑制肿瘤发展，并通过激活T细胞介导的抗肿瘤免疫来提高PD-1 mAb治疗的有效性。

 

结论：本研究表明RIME-MLL1-H3K4me3轴在肿瘤免疫抑制中起关键作用。此外，RIME似乎是免疫治疗的潜在预后生物标志物，开发靶向RIME的药物可能是克服免疫治疗耐药性并使ESCC患者受益的新治疗策略。

 

Fig5. 长链非编码RNA（lncRNA）RIME调节MLL1-H3K4me3介导的免疫逃避的机制示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37712124/

 

06

单细胞转录组分析揭示拟南芥中lncRNA相关基因网络

 

发表期刊：Plant Commun

影响因子：10.5

发表时间：2023年9月14日

 

植物基因组产生大量的长非编码RNAs（lncRNAs），这些RNAs通常以特定环境的方式表达，并且在调节不同的生物过程中具有关键作用。本研究在单细胞分辨率下绘制了lncRNAs及其相关基因调控网络的转录异质性。通过对拟南芥幼苗的 28 个已发表的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集进行综合分析，本研究在整个人生物体水平上生成了一个全面的细胞图谱。然后，研究人员对细胞类型相关的lncRNA特征进行了深入分析，该特征显示了与典型蛋白质编码基因标记一致的表达模式。进一步研究证明，lncRNA的细胞类型特异性表达在很大程度上解释了它们的组织特异性。此外，研究人员基于lncRNA和mRNA的基序富集和共表达分析预测了基因调控网络，并确定了协调细胞类型特异性lncRNA表达的假定转录因子。上述分析结果可在基于单细胞的植物lncRNA图谱数据库（scPLAD; https://biobigdata.nju.edu.cn/scPLAD/）中找到。总体而言，这项工作证明了应用于植物lncRNA生物学的综合单细胞数据分析的力量，并为lncRNA表达特异性和相关基因调控提供了基本见解。

 

Fig6. 在细胞类型水平上构建和评估lncRNA相关基因网络

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37715446/

 

07

LncRNA Neat1靶向NonO和miR-128-3p以促进抗原特异性Th17细胞反应和自身免疫性炎症

 

发表期刊：Cell Death Dis

影响因子：9.0

发表时间：2023年9月16日

 

长链非编码RNAs（lncRNAs）与RNA结合蛋白（RBP）的相互作用在免疫过程中起着重要作用。抗原特异性Th17细胞的产生与自身免疫发病机制密切相关。然而，lncRNA-RBP相互作用在自身免疫期间调节致病性Th17细胞反应的功能仍然知之甚少。本研究发现在Th17细胞中高表达的lncRNA Neat1促进了抗原特异性Th17细胞反应。Neat1的全局和CD4 + T细胞特异性敲低可保护小鼠免受实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）的发展。机制上，Neat1调节RNA结合蛋白NonO，从而减轻NonO介导的IL-17和IL-23R的转录抑制，并支持抗原特异性Th17细胞反应。此外，Neat1还调节miR-128-3p/NFAT5轴以增加IL-17和IL-23R的表达，从而增强Th17细胞反应。本研究结果阐明了以前未被认识到的关于Neat1在促进抗原特异性Th17反应和自身免疫中的作用机制的见解，并可能促进T细胞介导的自身免疫性疾病的治疗靶点的开发。

 

Fig7. Neat1调控EAU中抗原特异性Th17细胞反应的分子机制示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37716986/