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JECCR丨基于患者源性类器官研究发现ASO靶向snoRNA SNORD14E可用于治疗子宫内膜癌

人阅读发布时间：2023-09-26 10:57

大多数早期诊断的子宫内膜癌（EC）患者预后良好，而局部晚期复发或转移的患者预后不良。辅助治疗可改善高危因素患者的预后。遗憾的是，具有重要预后价值的分子分类尚未达成一致，需要进一步细化。本研究旨在基于EC患者源性器官样器官（PDO）方法鉴定EC中具有预后价值的新靶点，并进一步探讨其疗效和机制。近日，Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊（IF11.3）在线发表了一篇题为A patient-derived organoid-based study identified an ASO targeting SNORD14E for endometrial cancer through reducing aberrant FOXM1 Expression and β-catenin nuclear accumulation的研究论文。该研究鉴定了一个在EC中上调的snoRNA SNORD14E，其通过两种不同的机制通过FOXM1诱导β-catenin核积累，从而在EC中发挥致癌作用。暗示ASO靶向SNORD14E可能是治疗EC的有效方法。

首先，为了研究SNORD14E在EC中的作用，研究人员分析了来自TCGA的UCEC数据集，发现SNORD14E在EC中表达上调。预后分析显示，SNORD14E高表达患者在TCGA生物分子分类亚组中分布无差异，且SNORD14E过表达与DFS和RFS降低相关。随后，研究人员检测了SNORD14E在EC细胞系中的表达，结果显示SNORD14E在EC细胞中表达上调。核质分离显示，SNORD14E位于细胞质和细胞核中。这些数据表明，SNORD14E可能参与了EC的进展。

Fig1. SNORD14E在子宫内膜癌中过表达且与预后不良相关

考虑到SNORD14E可能参与EC的进展，研究人员构建了表达SNORD14E的质粒，并将其转染到EC细胞系中。结果显示，过表达SNORD14E显著促进了EC细胞增殖、迁移和侵袭。此外，在SNORD14E上调的细胞中观察到较少的凋亡。表明SNORD14E在体外EC中起着至关重要的作用。

Fig2. SNORD14E在体外促进子宫内膜癌细胞的恶性生物学行为

接着，为了确定SNORD14E促进EC进展的机制，研究人员进行了一系列的实验。结果发现，SNORD14E能够识别FOXM1的mRNA，并募集SRSF1以促进FOXM1可变外显子VIIa的剪切，导致FOXM1恶性亚型FOXM1b和FOXM1c的过表达。此外，SNORD14E通过2'-O-甲基化修饰FOXM1 mRNA，延长了FOXM1 mRNA的半衰期。FOXM1异常表达引起的β-catenin核积累导致EC进展。

Fig3. SNORD14E诱导β-catenin核积累，并通过FOXM1 VIIa跳跃促进EC进展

随后，研究人员构建了异种移植小鼠模型和EC患者源性类器官（EC-PDO）模型以探索SNORD14E在EC进展中的作用。结果显示，在异种移植模型中过表达SNORD14E会导致肿瘤体积增大，在EC-PDO模型中过表达SNORD14E导致类器官直径大于对照组，PDO活性显著增加。这些结果表明SNORD14E在体内促进肿瘤生长。

Fig4. SNORD14E在体内和PDOs中促进肿瘤生长

最后，为了评估SNORD14E对EC患者的治疗价值，研究人员使用ASO方法敲低SNORD14E的表达，结果显著降低了细胞的增殖、迁移和侵袭能力，增加了细胞凋亡。然后，研究人员构建异种移植小鼠模型，以评估ASO-SNORD14E治疗的疗效。结果显示，使用体内优化的SNORD14E抑制剂（ASO-14E）减少了异种移植物肿瘤的生长。考虑到该结果的重要临床意义，研究人员又构建了PDO模型，并在三种PDO模型中进行了无转染ASO介导的敲低实验。与异种移植模型的结果一致，ASO-14E组PDO模型的肿瘤生长明显弱于对照组。以上结果表明SNORD14E可能是EC治疗的潜在靶点。