01

microRNAs的作用：生物发生、功能和调控

 

发表期刊：Nat Rev Genet

影响因子：42.7

发表时间：2023年6月28日

 

自从microRNAs（miRNAs）在20年前首次被认为是一个广泛的基因家族以来，大量的研究人员被吸引到探索小调节RNAs的研究中。尽管miRNA生物发生和功能的核心特征很早就被揭示出来，但近年来，有关miRNA核心机制的结构和分子动力学的基本信息、如何从转录组中选择miRNA底物和靶标、miRNA生物发生的多层次调控和miRNA转换机制的新途径不断被发现。许多新的见解都是通过最近的技术进步实现的，包括大规模平行分析、低温电子显微镜、单分子成像和CRISPR-Cas9筛选。本综述总结了目前对miRNA生物发生、功能和调控的理解，并概述了未来需要解决的挑战。

 

Fig1. 典型和非典型miRNA生物发生途径

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37380761/

 

02

首创新药锁核酸（LNA）miR-221选择性抑制剂在难治性晚期癌症患者中的安全性和活性：一项首次在人体身上进行的、1期、非盲、剂量递增研究

 

发表期刊：J Hematol Oncol

影响因子：28.5

发表时间：2023年6月26日

 

背景：本研究开发了一种具有全硫代磷酸（PS）修饰骨架的13-mer锁核酸（LNA）miR-221抑制剂（LNA-i-miR-221）。该药物下调miR-221，在小鼠中显示出对人类异种移植物的抗肿瘤活性，并且在大鼠和猴子中具有良好的毒代动力学。异速生长种间尺度使我们能够确定用于临床转化的首创新药LNA-i-miR-221安全起始剂量。

 

结果：17例患者接受了研究治疗，16例患者可评估疗效。LNA-i-miR-221耐受性良好，无3-4级毒性，未达到MTD。8例（50.0%）结直肠癌患者病情稳定（SD），1例（6.3%）结直肠癌病例部分缓解（PR）（总SD + PR：56.3%）。药代动力学表明药物浓度在整个剂量范围内呈非线性增加。药效学显示miR-221的浓度依赖性下调及其CDKN1B/p27和PTEN典型靶标的上调。5 mg/kg被定义为推荐的II期剂量。

 

结论：LNA-i-miR-221具有优异的安全性、良好的生物调节剂和抗肿瘤活性，为进一步的临床研究提供了基础。

 

Fig2. 在本研究过程中肿瘤反应和患者预后

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37365583/

 

03

线粒体miR-12294-5p通过靶向抑制鸡肝脏CISD1调控铜诱导的线粒体氧化应激和线粒体质量控制失衡

 

发表期刊：J Hazard Mater

影响因子：13.6

发表时间：2023年6月21日

 

铜（Cu）是一种有害金属污染物，其诱发肝毒性与线粒体疾病密切相关，但确切的调控机制尚未揭示。线粒体microRNAs（mitomiRs）是线粒体功能和线粒体稳态的一种新型关键调节因子。因此，本研究揭示了Cu暴露对鸡肝脏mitomiR表达谱的影响，并进一步确定了mitomiR-12294-5p及其靶基因CISD1作为参与Cu诱导肝毒性的核心调节因子。此外，本研究结果表明，铜暴露诱导鸡肝脏和原代鸡胚肝细胞（CEHs）线粒体氧化损伤，以及线粒体动力学紊乱、线粒体生物发生抑制和线粒体自噬通量异常介导的线粒体质量控制失衡。有意义的是，研究发现抑制mitomiR-12294-5p的表达可有效缓解Cu诱导的线粒体氧化应激和线粒体质量控制失衡，而上调mitomiR-12294-5p的表达则加剧了Cu诱导的线粒体损伤。同时，CISD1的过表达可以有效挽救上述Cu诱导的线粒体损伤，而敲低CISD1则显著逆转了抑制mitomiR-12294-5p表达对Cu诱导的线粒体氧化应激和线粒体质量控制失衡的缓解作用。总体而言，这些结果表明，mitomiR-12294-5p/CISD1轴介导的线粒体损伤是一种参与调节Cu诱导鸡肝毒性的新的分子机制。

 

Fig3. mitomiR-12294-5p/CISD1轴介导的线粒体损伤参与调节Cu诱导鸡肝毒性的分子机制示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37364438/

 

04

检测鼻腔和口腔拭子中帕金森病特异性microRNA标记

 

发表期刊：Mov Disord

影响因子：8.6

发表时间：2023年6月29日

 

背景：理论上，来自口腔和鼻腔拭子的生物材料为生物标志物的开发提供了潜在的资源。然而，它们在帕金森病（PD）及其相关疾病中的诊断价值尚未得到研究。

 

目的：研究人员之前已经在肠道活检中发现了PD特异性microRNA（miRNA）特征。本研究旨在检测从特发性PD和孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD，一种通常先于α-突触核蛋白病的前驱症状）患者中获得的常规口腔（口腔）和鼻腔拭子中miRNAs的表达。本研究旨在解决它们作为PD诊断生物标志物的价值及其对PD发病和进展的机制贡献。

 

结果：统计分析显示，在PD患者中，hsa-miR-1260a的表达显著增加。有趣的是，在PD和iRBD队列中，hsa-miR-1260a表达水平与疾病严重程度以及嗅觉功能相关。机制上，has-miR-1260a分离到高尔基体相关的细胞过程中，在粘膜浆细胞中具有潜在的作用。预测的has-miR-1260a靶基因在iRBD和PD组中表达降低。

 

结论: 本研究结果表明，口腔和鼻腔拭子是帕金森病和相关神经退行性疾病的有价值的生物标志物。

 

Fig4. hsa-miR-1260a与帕金森病(PD)相关

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37382573/

 

05

来自VSMCs的维生素D受体调节CKD期间的血管钙化：miR-145a的潜在作用

 

发表期刊：Arterioscler Thromb Vasc Biol

影响因子：8.7

发表时间：2023年6月29日

 

背景：血管钙化（VC）是慢性肾脏疾病（CKD）的一种非常普遍的并发症，与CKD患者较高的发病率-死亡率有关。VDR（维生素D受体）被认为在血管平滑肌细胞（VSMCs）的成骨细胞分化中发挥作用，但维生素D是否参与与CKD相关的VC仍存在争议。本研究的目的是确定在CKD诱导的VC过程中，局部维生素D信号在VSMCs中的作用。

 

结果：与肾功能正常的对照组相比，受CKD影响的患者和CKD小鼠表现出VC增加，同时动脉VDR表达增加。VSMCs中VDR的条件性基因沉默导致CKD小鼠模型中VC的显著降低，尽管肾损伤水平和血清钙和磷酸盐水平相似。同时伴随着OPN（骨桥蛋白）和lamin A的低动脉表达以及SOST（硬化蛋白）的高表达。此外，受CKD影响的小鼠在钙化动脉中显示出miR-145a表达的降低，在VSMC中缺失VDR的动物中，miR-145a表达明显恢复。体外实验中，VDR的缺失阻止了VC，抑制了OPN的增加，并重建了miR-145a的表达。体外强制表达miR-145a在VDRwtVSMC中会使VC钝化并降低OPN水平。

 

结论：本研究提供了证据证明VSMCs中局部VDR信号的抑制可以预防CKD中的VC，并表明miR-145a在这一过程中可能起作用。

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37381989/