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Cancer Research丨lncRNA MNX1-AS1通过促进IGF2BP1的相分离驱动肺癌细胞的肿瘤发生

人阅读发布时间：2022-11-21 09:22

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。目前仍迫切需要探索NSCLC发病的分子机制，寻找新的诊断和治疗生物标志物。

持续的恶性增殖是癌症的一个重要标志。癌基因c-Myc位于人类癌症的中心。c-Myc基因的致癌性来自于对细胞生长、代谢和凋亡的影响的集合，这反过来又取决于它们作为转录调节因子的功能。E2F1是E2F家族的关键基因，是细胞周期和细胞命运的重要调节因子，在许多人类癌症中上调。因此，E2F1将细胞周期调控信号整合到基因表达调控程序中。

人们越来越认识到lncRNAs在癌症发病机制中的作用。例如，lncRNA KIMAT1可能是阻碍KRAS诱导的肺癌肿瘤发生的策略。LncRNA PD-L1-lnc通过增强c-Myc活性促进肺腺癌进展。之前的研究还表明，lncRNAs在肿瘤发生过程中发挥着重要作用。由此可见，lncRNAs在基因调控网络中具有不可或缺的功能。然而，lncRNA与c-Myc/E2F1相关通路之间的深入对话机制，特别是以何种方式进行对话，还有待进一步阐明。

越来越多的证据表明，生物分子冷凝物是通过液-液相分离（LLPS）进行可逆和动态组装的。LLPS是一种生理过程，通过该过程，大分子组分的均匀液体溶液（或相）分离（或分层）成两个不同的相：一个富集大分子的相和另一个缺少相同大分子的相。LLPS发生在细胞中，负责组织许多复杂的生化反应过程，包括无膜细胞器、信号复合物和生物大分子组装的形成，从而参与基因调控。最近的研究揭示了异常LLPS与肿瘤发生之间的相关性。含有固有无序区域（IDR）的蛋白质容易发生相分离，而RNA结合蛋白（RBPs）通常含有IDR。与RBPs相互作用是lncRNAs发挥其调节作用的重要模式。包括lncRNAs在内的RNAs由于其灵活的结构和多价相互作用，可以促进LLPS。RNA驱动相分离的主要机制是募集通常含有IDRs的RBPs。目前，相分离在lncRNAs和c-Myc/E2F1相关信号通路中的作用在很大程度上仍然未知。因此，从相分离的角度进一步描述lncRNAs的作用可能会为癌症的病理机制提供新的见解。

近日，Cancer Research（IF13.312）期刊发表了一篇题为MNX1-AS1 promotes phase separation of IGF2BP1 to drive c-Myc-mediated cell cycle progression and proliferation in lung cancer的研究论文。报道了一个与肺癌临床预后相关的lncRNA MNX1-AS1，并阐明了其通过促进IGF2BP1的相分离从而驱动c-Myc介导的肺癌细胞周期进展和增殖的分子机制，表明MNX1-AS1/IGF2BP1轴可能作为肺癌的潜在生物标志物和治疗靶点。

为了鉴定与肺癌发展密切相关的lncRNAs，研究人员通过综合生物信息学分析发现lncRNA MNX1-AS1通过拷贝数增加和c-Myc介导的转录激活在非小细胞肺癌（NSCLC）中上调，并且高水平的MNX1-AS1与肺癌患者较差的临床预后相关。

Fig1. 生物信息学分析鉴定NSCLC中活化的MNX1-AS1，并与临床病理学特征相关

随后，为了探讨MNX1-AS1在肺癌中的作用，研究人员分别通过siRNA和过表达质粒来抑制和增强MNX1-AS1表达。结果发现敲低MNX1-AS1减少了细胞增殖，诱导G1-G0期细胞周期阻滞；相反，过表达MNX1-AS1则促进细胞增殖和G1/S相位变换。

Fig2. MNX1-AS1在体外调节肿瘤细胞增殖

接下来，为了揭示MNX1-AS1的激活机制及其生物分子调控机制，研究人员进行了RNA测序、RNA pull-down、RNA FISH、液滴测定、荧光漂白恢复（FRAP）实验、RIP等实验。结果发现，通过基因扩增和c-Myc激活的MNX1-AS1与IGF2BP1结合并驱动其相分离，增加了IGF2BP1与c-Myc和E2F1 mRNA 3’-UTR的相互作用，促进了它们的稳定性。形成c-Myc/MNX1-AS1/IGF2BP1正反馈回路加速了细胞周期进程，促进了肺癌细胞的持续增殖。