m6A去甲基化酶ALKBH5介导的lncRNA DDIT4-AS1上调通过激活mTOR通路维持胰腺癌干性并抑制化学敏感性

 

发表期刊：Mol Cancer

影响因子：41.444

发表日期：2022年9月2日

 

背景：化疗耐药是导致胰腺癌患者预后不良的主要因素，而癌症干性是与化疗耐药相关的最关键因素之一，并且是一个非常有前景的癌症治疗方向。然而，癌症干性的确切分子机制尚未完全阐明。

 

结果：DDIT4-AS1被确定为ALKBH5的下游靶标之一，将HuR募集到m6A修饰位点对于DDIT4-AS1的稳定至关重要。DDIT4-AS1在PDAC中上调，与预后不良呈正相关。DDIT4-AS1沉默抑制干性并增强对GEM（吉西他滨）的化学敏感性。机制上，DDIT4-AS1通过阻止SMG5和PP2A与UPF1的结合来促进UPF1的磷酸化，从而降低DDIT4 mRNA的稳定性并激活mTOR通路。此外，在PDX衍生模型中抑制DDIT4-AS1增强了GEM对PDAC的抗肿瘤作用。

 

结论：ALKBH5介导的m6A修饰导致PDAC中DDIT4-AS1过表达，DDIT-AS1通过破坏DDIT4和激活mTOR通路增加癌症干性并抑制对GEM的化学敏感性。靶向DDIT4-AS1及其通路的方法可能是治疗PDAC化疗耐药的有效策略。

 

Fig1. DDIT4-AS1通过激活mTOR通路调节干性和化学敏感性的模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056355/

 

 

拟南芥APOLO和人类UPAT序列无关的长链非编码RNAs可以调节植物中的DNA和组蛋白甲基化机制

 

发表期刊：Genome Biol

影响因子：17.906

发表时间：2022年8月29日

 

背景：RNA-DNA杂合体（R-loop）相关的长链非编码RNAs（lncRNAs），包括拟南芥lncRNA APOLO（AUXIN-REGULATED PROMOTER LOOP），正成为三维染色质构象和基因转录活性的重要调节因子。

 

结果：本研究发现除了PRC1组分LHP1（LIKE HETEROCHROMATIN PROTEIN 1）外，APOLO还与甲基胞嘧啶结合蛋白VIM1（VARIANT IN METHYLATION 1）相互作用，这是哺乳动物DNA甲基化调节因子UHRF1（UBIQUITIN-LIKE CONTAINING PHD AND RING FINGER DOMAINS 1）的保守同源物。APOLO-VIM1-LHP1复合物通过在植物热形态发生反应期间动态测定其启动子上的DNA甲基化和H3K27me3沉积来直接调节生长素生物合成基因YUCCA2的转录。引人注目的是，本研究证明了lncRNA UHRF1蛋白相关转录本（UPAT）是人类UHRF1的直接相互作用体，尽管UPAT和APOLO之间缺乏序列同源性，但它可以被植物细胞中的VIM1和LHP1识别。此外，研究发现APOLO或UPAT水平的增加会阻碍VIM1和LHP1与YUCCA2启动子的结合，并以类似的方式全局改变拟南芥转录组。

 

结论：总的来说，本研究结果揭示了植物lncRNA通过与VIM1相互作用来协调Polycomb作用和DNA甲基化的新机制，并表明具有潜在保守结构的进化无关的lncRNAs可能通过与同源伙伴相互作用发挥相似的功能。

 

Fig2. 长链非编码RNA介导的植物和动物DNA和组蛋白甲基化调控揭示了不同领域的机制共性

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36038910/

 

 

Vanguard是一种葡萄糖剥夺响应型长链非编码RNA，对于染色质重塑依赖的DNA修复至关重要

 

发表期刊：Adv Sci (Weinh)

影响因子：17.521

发表时间：2022年9月1日

 

葡萄糖代谢通过调节染色质重塑、双链断裂（DSB）修复和氧化还原稳态来促进DNA损伤反应通路，尽管其潜在机制尚未完全确定。本研究揭示了一种之前未鉴定的长链非编码RNA Vanguard，其作用是促进HMGB1依赖性DNA修复（与全局染色质可及性的变化相关）。根据葡萄糖可用性和细胞三磷酸腺苷（ATP）水平，Vanguard的表达是通过SP1依赖性转录在癌细胞中进行维持的。Vanguard促进HMGB1和HDAC1之间的复合物形成，由此产生的HMGB1去乙酰化有助于维持其核定位和DSB修复功能。然而，在葡萄糖限制条件下，Vanguard下调会促进HMGB1从细胞核易位，增加DNA损伤，并损害癌细胞的生长和活力。此外，Vanguard沉默增加了poly（ADP-ribose）聚合酶抑制剂对具有野生型乳腺癌基因1状态的乳腺癌细胞的有效性，表明Vanguard是一种潜在的治疗靶点。

 

Fig3. Vanguard缺失赋予野生型BRCA1细胞对PARP抑制的敏感性

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36047643/

 

 

Miat和相互作用蛋白Metadherin维持干细胞样生态位以促进髓母细胞瘤的肿瘤发生和治疗耐药性

 

发表期刊：PNAS

影响因子：12.779

发表时间：2022年9月6日

 

长链非编码RNAs（lncRNAs）在许多癌症的发展和进展中发挥着重要作用。然而，lncRNAs对髓母细胞瘤（MB）的贡献仍然知之甚少。本研究将Miat鉴定为一个在MB的音猬因子组中富集的lncRNA，这是维持该疾病治疗耐药干细胞样表型所必需的。Miat的缺失会导致肿瘤起始的干细胞样MB细胞的分化，并迫使致瘤干细胞样MB细胞分化为非致瘤状态。干细胞样MB细胞中的Miat表达还通过下调p53信号和损害辐射诱导的细胞死亡来促进治疗抗性，这可以通过使用反义寡核苷酸对Miat的治疗抑制来逆转。机制上，RNA结合蛋白Metadherin（Mtdh），先前与癌症细胞毒性治疗的抗性有关，在干细胞样MB细胞中与Miat结合。与Miat的缺失一样，Mtdh的缺失降低了致瘤性并增加了对干细胞样MB细胞中辐射诱导的死亡的敏感性。此外，Miat和Mtdh还可以调节几种microRNAs的生物合成，促进肿瘤发生和治疗耐药性。总之，这些数据揭示了lncRNA Miat在维持致瘤干细胞样MB细胞治疗耐药池中的重要作用。

 

Fig4. Miat和Mtdh促进MB的肿瘤发生

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36067288/

 

 

LncRNA MILIP将YBX1与Snai1的翻译激活联系起来并促进透明细胞肾细胞癌的转移

 

发表期刊：J Exp Clin Cancer Res

影响因子：12.658

发表时间：2022年8月26日

 

背景：远处转移是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）相关死亡率的主要原因。然而，涉及ccRCC转移的分子机制仍有待充分了解。随着人们越来越认识到长链非编码RNAs（lncRNAs）在癌症发生、进展和治疗耐药中的作用，导致ccRCC发病机制的异常表达的lncRNAs的数量也正在迅速增加。

 

结果：与原发性ccRCC组织相比，MILIP在转移性ccRCC组织中表达上调。转移性ccRCC细胞中MILIP表达的增加是由TFAP2C（转录因子AP-2γ）驱动的。MILIP的敲低降低了体外ccRCC细胞迁移和侵袭的潜力，并减少了体内ccRCC转移性病变的形成。MILIP对ccRCC细胞的影响与上皮-间充质转化（EMT）标志基因表达的改变有关。机制上，MILIP与Snai1（snail家族转录抑制因子1）mRNA形成RNA-RNA双链体，并与YBX1（Y-box结合蛋白1）结合。这促进了YBX1蛋白和Snai1 mRNA之间的关联，导致后者的翻译增加。Snai1反过来在MILIP驱动的ccRCC转移中发挥了重要作用。

 

结论：TFAP2C响应型lncRNA MILIP驱动ccRCC转移。因此，靶向MILIP可能代表ccRCC治疗的潜在途径。

 

Fig5. MILIP将YBX1与Snai1的翻译激活联系起来

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36028903/