胰腺癌是人类最恶性的肿瘤之一，5年生存率不到9%。由于局部进展和远处转移，大多数PDAC患者失去了接受根治性切除的机会。即使是能够接受根治性手术的部分患者，由于早期复发或远处转移，也只有37%的患者能存活5年。因此，有必要阐明PDAC的分子机制。

环状RNAs（circRNAs）是一类新型非编码RNA，由共价闭合的连续环产生，没有末端5'帽和3' polyA尾。由于环状结构对RNase R具有抗性，因此circRNA比其线性对应物表现出更高的稳定性。最近，circRNAs在多种癌症中的生物学功能已经得到了很好的研究，circRNAs的分子机制似乎与其亚细胞定位有关。细胞核中的circRNAs可参与基因转录的调控和RNA的可变剪接，而细胞质中的circRNAs则倾向于充当RNA海绵或与RNA结合蛋白（RBPs）相互作用，参与肿瘤相关基因的转录后调控。然而，circRNAs在PDAC中的潜在机制仍不明确，需要进一步研究。

2022年6月1日，Molecular Cancer期刊在线发表了一篇题为CircSTX6 promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression by sponging miR-449b-5p and interacting with CUL2的研究论文。报道了一种致癌circRNA circSTX6，其在PDAC组织中明显上调。揭示了circSTX6通过circSTX6/miR-449b-5p轴和circSTX6/CUL2/HIF1A信号通路调控MYH9的表达，从而促进PDAC细胞增殖和转移的作用机制。暗示circSTX6可以作为治疗PDAC的潜在治疗靶点。
首先，为了鉴定出对PDAC进展至关重要的circRNAs，研究人员通过RNA测序和qRT-PCR鉴定了一种致癌的circRNA circSTX6，并证实了其在PDAC组织中显著上调，且与预后相关。此外，circSTX6表达水平与肿瘤分化程度和N期相关。FISH和亚细胞分离实验显示circSTX6主要位于PDAC细胞的细胞质中。
随后，研究人员为了评估circSTX6在PDAC中的生物学功能，在体内和体外进行功能获得性和功能缺失性实验，结果发现circSTX6过表达在体内和体外均能促进肿瘤的增殖和转移表型。这些发现说明了circSTX6在PDAC中的致癌作用。
最后，为了探索circSTX6促进PDAC进展的分子机制，研究人员通过生物素偶联的circRNA捕获、FISH、荧光素酶报告基因实验发现circSTX6可以通过充当miR-449b-5p海绵以转录后调节MYH9的表达。此外，RNA pull-down、RIP和western blotting等实验进一步揭示了circSTX6通过与CUL2竞争性结合抑制HIF1A的VHL-EloBC-CUL2-Rbx1复合物依赖性泛素化降解，随后参与MYH9的转录调控。 
总的来说，本研究结果表明circSTX6/miR-449b-5p/MYH9和circSTX6/CUL2/HIF1A/MYH9轴在PDAC进展中起重要作用。circSTX6可以作为PDAC的潜在生物标志物和治疗靶点。

原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01599-5

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