用于早期发现食管鳞状细胞癌的基于microRNA的液体活检标记：一项回顾性、前瞻性和多中心研究

 

发表期刊：Mol Cancer

影响因子：27.401

发表时间：2022年2月11日

 

背景：目前，尚无临床相关的无创生物标志物可用食管鳞状细胞癌（ESCC）早期发现。本研究旨在使用系统的全基因组miRNA表达谱分析，建立并评估了一种基于循环microRNA（miRNA）的标记，用于早期检测ESCC。

 

结果：本研究从三个miRNA表达数据集（n=108、238和216）中确定了18个初始候选miRNA，随后验证了它们在ESCC组织中的表达。随后，研究人员在血清样本中证实了8个miRNA（miR-103、miR-106b、miR-151、miR-17、miR-181a、miR-21、miR-25和miR-93）的过表达。使用血清训练队列，研究人员开发了一个循环miRNA标记（AUC: 0.83 [95%CI: 0.79-0.87]），并且在两个独立的验证队列中证实了miRNA标记的诊断性能（n=126, AUC: 0.80 [95%CI:0.69-0.91]和n=165, AUC:0.89 [95%CI:0.83-0.94]）。最后，在两个前瞻性队列（n=185, AUC: 0.92，[95%CI: 0.87-0.96] 和n=188，AUC: 0.93，[95%CI: 0.88-0.97]）中证明了8-miRNA标记的诊断性能。重要的是，8-miRNA标记在区分早期ESCC患者和健康对照方面优于目前的临床血清学标志物（p<0.001）。

 

结论：本研究开发了一种新颖且强大的基于循环miRNA的早期检测ESCC的标记，该标记在多个回顾性和前瞻性跨国、多中心队列中成功验证。

 

Fig1. 随机前瞻性队列评估用于检测ESCC的循环miRNA标记

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35148754/

 

 

人类microRNA（miR-20b-5p）调节阿尔茨海默病通路和神经元功能，与MIR20B基因接近的特定多态性影响阿尔茨海默病生物标志物

 

发表期刊：Molecular Psychiatry

影响因子：15.992

发表时间：2022年1月27日

 

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，伴有认知、执行和其他心理功能的丧失，是最常见的与年龄相关的痴呆形式。淀粉样蛋白-β肽（Aβ）有助于疾病的病因和进展。Aβ来源于淀粉样蛋白-β前体蛋白（APP）。多种microRNA（miRNA）种类也与AD相关。本研究报道了由X染色体上MIR20B基因产生的人类hsa-miR20b-5p（miR-20b）可能在AD发病机制中发挥了复杂的作用，包括Aβ调节。具体而言，miR-20b-5p miRNA水平的改变与人类大脑三个区域的疾病进展相关：颞叶新皮层、小脑和后扣带皮层。在培养的人类神经元细胞中，miR-20b-5p处理干扰了钙稳态、神经突生长和分支点。MIR20B基因（rs13897515）上游的单核苷酸多态性（SNP）与脑脊液（CSF）Aβ1-42水平和内嗅皮质厚度的差异相关。研究人员在APP mRNA 3'-非翻译区（UTR）中定位了一个miR-20b-5p结合位点，使用miR-20b-5p处理降低了APP mRNA和蛋白质水平。蛋白质-蛋白质相互作用和基因共表达的网络分析揭示了AD相关蛋白质/基因中其他重要的潜在miR-20b-5p靶标。MiR-20b-5p是一种可下调APP的miRNA，与AD风险增加矛盾相关。然而，miR-20b-5p也减少了，并且siRNA对APP的阻断同样减少了钙内流。由于APP在神经元健康中发挥着至关重要的作用，并且不只是作为“致病性”Aβ的来源而存在，因此AD的分子病因可能不仅仅是一种“过量”的疾病，而是一种微妙的内稳态的破坏。

 

Fig2. miR-20b依赖于钙通道活性的潜在机制

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35087196/

 

 

 

阻断miR-143/-145簇介导的促纤维化反应增强了对黑色素瘤靶向治疗的反应

 

发表期刊：EMBO Mol Med

影响因子：12.137

发表时间：2022年2月14日

 

谱系去分化趋向显示肌成纤维细胞和纤维化特征的间充质样状态是黑色素瘤对靶向治疗的适应性和获得性耐药的常见机制。本研究发现抗纤维化药物nintedanib在黑色素瘤的临床前模型中具有使纤维ECM网络正常化、增强MAPK靶向治疗的功效，以及延缓肿瘤复发的活性。这种耐药表型的获得及其通过nintedanib的逆转表明，miR-143/-145促纤维化簇是这种间充质样表型的驱动因素。在体外和体内的黑色素瘤细胞中观察到在BRAFi/MAPKi治疗下miR-143/-145簇的上调，并且与侵袭性/未分化谱相关。由该簇产生的2个成熟miRNAs，miR-143-3p和miR-145-5p，通过靶向FSCN1协作介导向耐药性未分化间充质样状态的转变，通过调节粘着斑动力学和机械转导途径调节肌动蛋白细胞骨架和ECM之间的动态串扰。本研究揭示了一种新型miRNA介导的调节网络的见解，该网络有助于非遗传适应性耐药，并提供了原理证明，即预防MAPKi诱导的促纤维化间质反应对于接受靶向治疗的患者来说是一个可行的治疗机会。

 

Fig3. miR-143/-145簇/FSCN1轴对机械敏感性转录共激活因子YAP和MRTF的调节

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35156321/

 

 

 

用于miRNA-疾病关联预测的分层图注意力网络

 

发表期刊：Molecular Therapy

影响因子：11.454

发表时间：2022年2月2日

 

许多生物学研究表明，miRNAs的突变和异常表达可能导致多种疾病。miRNA作为疾病诊断的重要生物标志物，有助于了解疾病的发病机制，促进疾病的鉴定、诊断和治疗。然而，miRNAs如何影响这些疾病的致病机制尚未完全清楚。因此，预测潜在的miRNA-疾病关联对于临床医学和药物研究的发展具有重要意义。本研究提出了一种新型深度学习模型：基于分层图注意力网络用于预测miRNA-疾病关联（HGANMDA）。首先，研究人员基于已知的 miRNA-疾病关联、miRNA-lncRNA关联和疾病-lncRNA关联构建了miRNA-疾病-lncRNA异构图。其次，应用节点层注意力来学习基于不同元路径的相邻节点的重要性。第三，应用语义层注意力来学习不同元路径的重要性。最后，使用双线性解码器来重建miRNA与疾病之间的联系。大量的实验结果表明，该模型在预测miRNA-疾病关联方面取得了良好的性能和令人满意的结果。

 

Fig4. 用于miRNA-疾病关联预测的分层图注意力网络模型图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35121109/

 

 

MicroRNA-135通过靶向ZNF217和促进NANOG的m6A修饰来抑制乳腺癌中上皮-间质转化的启始

 

发表期刊：Oncogene

影响因子：9.867

发表时间：2022年2月4日

 

MicroRNAs在各种恶性肿瘤中发挥着重要作用，乳腺癌（BC）也不例外。因此，本研究探讨了miR-135在BC进展中的功能机制。总共从患者临床收集了55对BC和匹配的相邻正常组织，然后对BC组织和细胞中的miR-135和ZNF217（锌指蛋白217）的表达模式进行了定量分析。因此，在BC组织和细胞中鉴定出高ZNF217表达和低miR-135表达水平。随后，改变miR-135和ZNF217的表达以评估它们对BC细胞迁移、侵袭和EMT启动的影响。研究发现，当ZNF217沉默或miR-135升高时，BC细胞恶性行为得到显著抑制，并在裸鼠体内重现，以作为体内证据。此外，双荧光素酶报告基因检测显示miR-135和ZNF217之间存在直接结合。随后的免疫共沉淀、甲基化RNA结合蛋白免疫沉淀和光活化核糖核苷增强交联和免疫沉淀实验进一步表明ZNF217可以通过甲基转移酶样13（METTL3）降低 N6-甲基腺苷水平来上调NANOG。总的来说，本研究结果强调了miR-135/ZNF217/METTL3/NANOG轴在BC进展中的作用，强调了潜在的治疗靶点ZNF217沉默和miR-135上调在预防或治疗BC中的作用。

 

Fig5. miR-135/ZNF217/METTL3/NANOG参与BC进展的模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35121826/