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公司新闻/正文
【锐见风向】聚焦免疫前沿，发表在IF14.1 Adv Sci上的文章是如何揭秘CHB由炎症发展为肝癌的跨时空动态全过程
40 人阅读发布时间：2026-01-16 14:44
锐见风向
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首期聚焦
“免疫调控“的前沿战场
根据对近两年国自然中标结果进行分析，发现免疫调控仍占据着重要的地位，成为不可忽视的研究领域。对2024年国自然统计揭示：在众多研究方向上，“免疫”一骑绝尘，中标项目高达985项。免疫研究作为永恒的话题，绝不只是当下的研究热点，更是未来的突破所在。
背景聚焦
免疫调节是机体通过免疫系统识别和排除抗原性异物以维持生理平衡的生理功能，通过免疫细胞、分子及神经内分泌系统的相互作用实现，涉及神经递质、内分泌激素与免疫细胞的受体介导机制。 其机制控制免疫应答的强度与持续时间，可分为自身调节、整体调节和群体调节三个层次，调节异常可引发自身免疫病、过敏反应，双向调节表现为抗原入侵时增强应答，清除后自限终止。
癌症中免疫细胞的代谢调控
Hu, Tengyue et al, Signal transduction and targeted therapy ,2024.
CHB-Induced Immune Zonation Chaos Elicited LXRα-mediated Lipid Metabolism Disorders in Kupffer Cells to Induce Cancer Stem Cell Formation
发表期刊：Advanced Science
影响因子：14.1
核心摘要
肝细胞间通讯是慢性乙型肝炎病毒（CHB）相关肝病进展的驱动力，其动态分子机制在很大程度上是未知的。本研究结合scRNA-seq和空间转录组学分析，完整揭示了慢性乙型肝炎由炎症发展为肝癌的跨时空动态过程。研究发现，肝脏内的Kupffer细胞在CXCL9趋化下发生位置迁移，并与乙肝病毒感染的肝细胞相互作用，导致其自身LXRα功能缺陷，引发脂代谢紊乱，进而通过Stat3通路诱导致癌的癌症干细胞形成。
研究思路图解
研究思路与结果
首先，研究人员构建了AAV-HBV慢性乙肝小鼠模型，该模型能自然地从肝炎进展为纤维化并最终形成肝细胞（HCC）。他们结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）分析，首次绘制了CHB疾病进展过程中肝脏微环境的动态时空图谱。
接下来，结合多重免疫荧光染色，他们发现HBV病毒偏好性地感染肝小叶中央静脉周围（Peri-central）的肝细胞。这导致该区域的肝血窦内皮细胞（LSEC）产生大量的趋化因子CXCL9。CXCXL9通过其受体CXCR3，将原本位于汇管区（Peri-portal）的Kupffer细胞（KCs）持续招募到病毒富集的中央静脉周围，破坏了肝脏免疫细胞的正常分区。
然后，研究深入探讨了KC空间位置改变后的功能变化。通过RNA Pull-down、质谱分析、免疫共沉淀等技术验证到，被招募到中央静脉周围的KCs与HBV+肝细胞发生密切相互作用，导致了KCs自身出现脂质代谢紊乱（LMD）。机制上，这种相互作用通过miR-155的转录后调控和ASGR1依赖的蛋白质降解两种途径，共同导致KCs内脂代谢关键调控因子LXRα蛋白水平的下降，尽管其Mrna水平没有相应降低甚至有所升高。LXRα的缺失直接导致了KCs中的脂质积累。
最后，研究证明了发生脂质代谢紊乱的KCs（Mφ/LMD）会反过来促进HBV+肝细胞的恶性转化。通过细胞共培养体系，他们发现Mφ/LMD会分泌一组趋化因子（CCL19, CXCL10, CXCL11），激活HBV+肝细胞内的Stat3信号通路，从而显著上调干性因子（如Nanog, Oct4）的表达，诱导肝癌症干细胞（HCSC）的形成。在体内，给予LXRα激动剂或高BCAA饮食分别可以缓解或加重EAE疾病进程，验证了该通路的因果作用。此外，在HBV+肝癌患者的肿瘤组织中，也证实了KC内LXRα蛋白的缺失。
锐博助力
Gene (including CXCL9, ASGR1, and STAT3)-specific siRNA and nontargeting control siRNA were designed and synthesized by RiboBio (Guangzhou, China).
参考文献
[1] Hu, Tengyue et al. “Metabolic regulation of the immune system in health and diseases: mechanisms and interventions.” Signal transduction and targeted therapy vol. 9,1 268. 9 Oct. 2024, doi:10.1038/s41392-024-01954-6
[2] Shi, Jingqi et al. “CHB-Induced Immune Zonation Chaos Elicited LXRα-mediated Lipid Metabolism Disorders in Kupffer Cells to Induce Cancer Stem Cell Formation.” Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e10275. 30 Oct. 2025, doi:10.1002/advs.202510275
