lncRNA研究进展盘点丨20240913期

Long Noncoding RNA NR_030777 Alleviates Cobalt Nanoparticles-Induced Neurodegenerative Damage by Promoting Autophagosome-Lysosome Fusion

长链非编码RNA NR_030777通过促进自噬体-溶酶体融合减轻钴纳米颗粒诱导的神经退行性损伤

发表期刊：ACS Nano

影响因子：15.8

发表时间：2024年8月28日

钴纳米颗粒（CoNP）的潜在暴露发生在各个领域，包括硬质合金工业生产、新能源锂离子电池的使用增加以及数百万拥有金属对金属关节假体的患者。来自人类、动物和体外实验的证据表明CoNPs与神经毒性之间存在密切关系。然而，缺乏对CoNPs暴露引起的中枢神经系统（CNS）损伤和潜在分子机制的系统评估。本研究发现CoNPs在体内和体外都诱导了神经退行性损伤，包括认知障碍、β-淀粉样蛋白沉积和Tau过度磷酸化。CoNPs促进体内外自噬体的形成并阻碍自噬体-溶酶体融合，导致毒性蛋白质积累。此外，CoNPs暴露降低了转录因子EB（TFEB）的水平和溶酶体的丰度，导致自噬体-溶酶体融合受阻。有趣的是，长链非编码RNA的过表达NR_030777减轻了体内和体外模型中CoNPs诱导的神经退行性损伤。荧光原位杂交试验显示，NR_030777直接结合并稳定TFEB mRNA，减轻自噬体-溶酶体融合的阻断，最终恢复CoNPs在体内和体外诱导的神经变性。综上所述，本研究表明，自噬功能障碍是CoNPs暴露后神经退行性变的主要毒性机制，NR_030777在CoNPs诱导的自噬功能障碍中起着至关重要的作用。此外，提出的不良预后途径有助于更好地了解CoNPs的CNS毒性评估。

Fig1. 研究模型示意图

Novel long noncoding lncARF mediated hyperhomocysteinemia-induced atherosclerosis via autophagy inhibition in foam cells

新型长链非编码lncARF通过泡沫细胞自噬抑制介导高同型半胱氨酸诱导的动脉粥样硬化

发表期刊：J Adv Res

影响因子：11.4

发表时间：2024年8月28日

背景：同型半胱氨酸（Hcy）是公认的动脉粥样硬化的独立危险因素。长链非编码RNAs（lncRNAs）是包括动脉粥样硬化在内的病理生理过程的新兴调节因子，而其参与Hcy诱导的动脉粥样硬化的潜在机制在很大程度上仍然不清楚。本研究的主要目的是评估lncARF （Hcy诱导的自噬相关因子）在Hcy诱导的动脉粥样硬化中的作用及相关机制。

结果：研究观察到lncARF的表达在动脉粥样硬化斑块中显著上调，敲除lncARF通过促进泡沫细胞自噬来减少动脉粥样硬化病变的形成。机制上，lncARF与RRAGD物理结合并抑制其泛素化，进一步激活PI3K/Akt和MAPK信号通路。此外，体外实验表明，转录因子FosB抑制DNMT1在lncARF启动子处的结合，导致通过DNA低甲基化进行转录激活。临床上，lncARF表达与血清Hcy水平呈正相关，具有较高的ROC曲线下面积、敏感性和特异性，可区分动脉粥样硬化患者的HHcy。

结论：本研究强调了lncARF预防动脉粥样硬化发展的机制，涉及表观遗传修饰和RRAGD/PI3K/Akt和RRAGD/MAPK信号通路，这可能为改善动脉粥样硬化治疗提供新的诊断生物标志物。

Fig2. 作用机制模型图

A long noncoding RNA at the cortex locus controls adaptive coloration in butterflies

一种皮层基因座长链非编码RNA控制蝴蝶的适应性着色

发表期刊：PNAS

影响因子：9.4

发表时间：2024年9月3日

蝴蝶和飞蛾翅膀色素沉着的进化变异提供了通过crypsis和mimicry进行适应的突出例子。皮层基因座已被独立定位为控制15种鳞翅目物种颜色多态性的位点，这表明它是翅膀图案多样化的基因组热点，但事实证明，通过蛋白质编码敲除进行功能验证很难获得。本研究揭示了一种长链非编码RNA（lncRNA），将其命名为ivory，从皮层基因座转录，在调节蝴蝶的颜色图案中的发挥作用。特别地，ivory表达预示着蛹发育过程中的大多数黑色模式，表明早期发育在确定鳞片同一性方面的作用。为了验证这一点，研究人员在5种蛱蝶科动物的蝴蝶中生成了CRISPR mosaic敲除，并表明ivory诱变产生深色鳞片转化为白色或浅色鳞片。Vanessa cardui种系突变体的基因分型将这些表型与象牙保守第一个外显子处的小靶标缺失相关联。相比之下，具有确认的null等位基因的皮层种系突变蝴蝶缺乏任何翅膀表型，并排除了该相邻基因的颜色模式作用。总体而言，这些结果表明，lncRNA基因充当颜色模式规范的主开关，并在蝴蝶翅膀图案的适应性多样化中发挥关键作用。

Fig3. ivory lncRNA的表达和CRISPR mKO揭示了颜色模式的作用

PRDM16-DT is a novel lncRNA that regulates astrocyte function in Alzheimer's disease

新型lncRNA PRDM16-DT可调节阿尔茨海默病中的星形胶质细胞功能

发表期刊：Acta Neuropathol

影响因子：9.3

发表时间：2024年8月29日

星形胶质细胞为神经元提供重要支持，有助于突触发生、突触维持和神经递质循环。在病理条件下，星形胶质细胞的失调会导致神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病（AD）。虽然该领域的大多数研究都集中在蛋白质编码基因上，但非编码RNAs，尤其是长非编码RNAs （lncRNAs），已成为重要的调节分子。本研究发现lncRNA PRDM16-DT在人脑中高度丰富，几乎只在星形胶质细胞中表达。PRDM16-DT及其小鼠同源物Prdm16os在AD患者的大脑和AD模型中下调。与此一致，PRDM16-DT和Prdm16os的敲低揭示了其通过与RE1沉默转录因子（Rest）和多梳抑制复合物2（PRC2）相互作用，调节谷氨酸摄取、乳酸释放和神经元脊柱密度所必需的基因，从而在维持星形胶质细胞稳态和支持神经元功能方面发挥关键作用。值得注意的是，CRISPR介导的Prdm16os过表达减轻了与AD发病机制相关的刺激诱导的星形胶质细胞的功能缺陷。这些发现强调了PRDM16-DT在星形胶质细胞功能中的重要性及其作为以星形胶质细胞功能障碍为特征的神经退行性疾病的新型治疗靶点的潜力。

Fig4. PRDM16-DT/Prdm16os是一种富集于大脑的星形胶质细胞特异性lncRNA

LncRNA SNHG1 facilitates colorectal cancer cells metastasis by recruiting HNRNPD protein to stabilize SERPINA3 mRNA

LncRNA SNHG1通过募集HNRNPD蛋白来稳定SERPINA3 mRNA从而促进结直肠癌细胞转移

发表期刊：Cancer Lett

影响因子：9.1

发表时间：2024年9月2日

转移继续对被诊断患有结直肠癌（CRC）的个体产生负面影响。研究揭示了长链非编码RNAs （lncRNAs）在CRC转移中的重要作用，但其潜在机制仍不清楚。本研究发现，lncRNA小核仁RNA宿主基因1（SNHG1）在转移性CRC组织中的表达水平高于原发性CRC组织，并且lncRNA SNHG1高表达表明患者预后不良。研究人员发现lncRNA SNHG1在体内和体外都促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。此外，lncRNA SNHG1通过与异质核核糖核蛋白D（HNRNPD）蛋白相互作用，增加丝氨酸蛋白酶抑制剂家族A成员3（SERPINA3） mRNA的稳定性，并随后上调SERPINA3表达。此外，HNRNPD和SERPINA3逆转了lncRNA SNHG1敲低对CRC细胞转移的影响。总之，本研究报道了lncRNA SNHG1募集HNRNPD，进而上调SERPINA3表达，最终促进CRC细胞迁移和侵袭。靶向lncRNA SNHG1/HNRNPD/SERPINA3信号通路可能是预防CRC转移的治疗选择。

Fig5. lncRNA SNHG1促进结直肠癌转移的机制示意图