lncRNA研究进展盘点丨20240415期

发表期刊：Mol Cancer

影响因子：37.3

发表时间：2024年4月6日

背景和目的：索拉非尼是晚期肝细胞癌（HCC）患者的主要非手术选择；然而，其临床疗效在很大程度上受到耐药性的影响。本研究的目的是确定参与调节HCC中索拉非尼反应的关键lncRNA。

结果：CRISPR/Cas9 lncRNA文库筛选显示，Linc01056是索拉非尼耐药HCC细胞中下调最严重的lncRNA之一。敲低Linc01056降低了HCC细胞对索拉非尼的敏感性，抑制了体外细胞凋亡，并促进了小鼠体内的肿瘤生长。蛋白质组学分析显示，在索拉非尼处理的HCC细胞中，Linc01056敲低诱导了与脂肪酸氧化（FAO）相关基因的表达，同时抑制了糖酵解相关基因表达，导致有利于更高细胞内能量产生的代谢开关。敲低Linc01056对HCC细胞的FAO抑制显著恢复了对索拉非尼的敏感性。机制上，本研究确定了PPARα是控制HCC细胞中Linc01056敲低时代谢开关的关键分子，并且PPARα抑制确实恢复了体外HCC细胞和体内HCC肿瘤中的索拉非尼反应。临床上，Linc01056表达预测了HCC患者的最佳总生存期和无进展生存期预后，并预测了更好的索拉非尼反应。Linc01056表达表明HCC中的FAO水平较低。

结论：本研究将Linc01056确定为调控HCC索拉非尼反应的关键表观遗传调控因子和潜在治疗靶点。

Fig1. Linc01056是HCC中索拉非尼反应所必需的

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38582885/

发表期刊：Adv Sci

影响因子：15.1

发表时间：2024年4月11日

最近的研究表明，许多lncRNAs可以在特定条件下翻译蛋白质，执行不同的生物学功能，因此称为编码lncRNAs。然而，由于该领域的初步和分散性质，它们的全面景观仍然不清楚。本研究介绍了codLncScape，这是一个由codLncDB、codLncFlow、codLncWeb和codLncNLP组成的，用于编码lncRNA探索的框架。具体来说，它包含一个人工编译的知识库codLncDB，包含353个通过实验验证的编码lncRNA条目。在codLncDB的基础上，codLncFlow研究了这些lncRNAs的表达特征及其在泛癌背景下的诊断潜力，以及它们与精子发生的关联。此外，codLncWeb成为在各种编程环境中存储、浏览和访问有关编码lncRNAs的知识的平台。最后，codLncNLP作为一种知识挖掘工具，增强了codLncDB中内容的及时包含和更新。综上所述，本研究为lncRNA编码研究提供了一个功能完善、内容丰富的生态系统，旨在加速该领域的系统研究。

Fig2. CodLncScape示意图

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38602457/

发表期刊：Nucleic Acids Res

影响因子：14.9

发表时间：2024年4月13日

印迹的Dlk1-Dio3结构域包括发育基因Dlk1和Rtl1，它们在不同细胞类型的母体染色体上沉默。在亲本染色体上，该结构域的印记控制区激活一个多顺子，产生lncRNA Meg3和许多miRNA（Mirg）和C/D-box snoRNA（Rian）。尽管Meg3 lncRNA是细胞核定位，并与母体染色体相关，但尚不清楚它是否控制顺式中的基因抑制。本研究创造了携带异位poly（A）信号的小鼠胚胎干细胞（mESC），降低了多顺反子上的RNA水平，并产生了Rian-/-mESC。在ESC分化后，本研究发现Meg3 lncRNA（但不是Rian）是母体染色体上Dlk1抑制所必需的。通过CRISPR介导的父系Meg3启动子去甲基化获得的双等位基因Meg3表达导致双等位基因Dlk1抑制和Rtl1表达缺失。lncRNA表达还与Meg3 5'端的DNA低甲基化和CTCF结合相关。使用Capture Hi-C，研究人员发现这创建了一个拓扑相关结构域（TAD）组织，使Meg3接近母体染色体上的Dlk1。Meg3对基因抑制和TAD结构的需求可以解释人类DLK1-DIO3位点的异常MEG3表达如何与印记障碍相关。

Fig3. Meg3 lncRNA表达如何控制印记基因表达的模型

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38613389/

发表期刊：Hepatology

影响因子：13.5

发表时间：2024年4月2日

背景和目的：纤维化是所有形式的慢性肝损伤的共同终点，纤维化的进展导致终末期肝病的发展。肝星状细胞（HSCs）的激活及其转分化为肌成纤维细胞会导致细胞外基质（ECM）蛋白的积累，形成纤维化瘢痕。长链非编码（lnc）RNAs调节HSCs的活性并为纤维化治疗提供靶标。

方法和结果：本研究鉴定了位于COL1A1附近的lncRNA TILAM，其在HSCs中表达，并在人和小鼠中诱导肝纤维化。人类造血干细胞和人类肝脏类器官的功能缺失研究表明，TILAM 调节COL1A1和其他ECM基因的表达。为了确定TILAM在体内的作用，研究人员注释了小鼠直系同源物（Tilam），生成了Tilam缺陷的GFP报告小鼠，并在两种不同的肝纤维化模型中刺激这些小鼠。单细胞数据和对Tilam缺陷报告小鼠的GFP表达分析显示，Tilam在小鼠HSCs中被诱导，并在体内发生纤维化。此外，在体内肝损伤的情况下，Tilam表达的缺失减轻了纤维化的发展。最后，本研究发现TILAM与PML相互作用调节一个反馈回路，TGF-β2通过该回路增强TILAM的表达和PML的核定位，从而促进HSCs的纤维化活性。

结论：TILAM在肝损伤造血干细胞中被激活，并与PML相互作用以驱动纤维化的发展。TILAM的缺失可作为对抗终末期肝病发展的治疗方法。

Fig4. 研究模型示意图

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38563629/

发表期刊：Cancer Res

影响因子：11.2

发表时间：2024年4月9日

三阴性乳腺癌（TNBC）患者由于缺乏有效的治疗干预分子靶点，预后较差。本研究发现长链非编码RNA（lncRNA）MILIP通过与转运RNAs（tRNAs）络合以促进蛋白质产生来支持TNBC细胞存活、增殖和致瘤性，从而代表了TNBC的潜在治疗靶点。MILIP在通常携带肿瘤抑制因子p53功能缺失突变的TNBC细胞中高水平表达，MILIP沉默抑制了TNBC细胞活力和异种移植物生长，表明MILIP在TNBC中的功能独特，超出了其在其他类型癌症中抑制p53的既定作用。机制研究表明，MILIP与真核翻译延伸因子1α1（eEF1α1）相互作用，并通过其可变环与II型tRNAs tRNALeu和tRNASer形成RNA-RNA双链体，促进eEF1α1与这些tRNAs的结合。破坏MILIP和eEF1α1或tRNAs之间的相互作用会降低蛋白质合成和细胞活力。靶向MILIP抑制TNBC生长，并与在体内与临床上可用的蛋白质合成抑制剂omacetaxine mepesuccinate（INN）协作。总的来说，这些结果将MILIP确定为促进TNBC细胞中蛋白质产生的RNA翻译延伸因子，并揭示了靶向MILIP单独或与其他类型的蛋白质合成抑制剂联合用于TNBC治疗的治疗潜力。

Fig5. MILIP Gapmers抑制并与INN协作抑制TNBC异种移植物的生长

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38593213/