miRNA研究进展盘点丨20231213期

01

EGFR+NSCs源性外泌体的局部递送通过miR-34a-5p/HDAC6途径促进脊髓损伤后神经再生

发表期刊：Bioact Mater

影响因子：18.9

发表时间：2023年12月8日

脊髓损伤（SCI）会导致严重的轴突损伤，通常会导致永jiu性截瘫，目前仍然缺乏有效的再生治疗。最近的研究表明，来源于神经干细胞（NSCs）的外泌体可能有望成为SCI治疗的有吸引力的候选者。表皮生长因子受体阳性NSC（EGFR+NSC）是内源性NSCs的一个亚群，在中枢神经系统疾病中表现出较强的再生能力。本研究从EGFR+NSCs中分离出外泌体（EGFR+NSCs-Exos），发现EGFR+NSCs-Exos的局部递送可以有效促进脊髓损伤小鼠损伤部位的神经突再生，改善其神经功能恢复。利用miRNA-seq，研究人员首先对EGFR+NSCs-Exos的microRNAs（miRNAs）货物进行了表征，并鉴定了在EGFR+NSCs源性外泌体中高度富集的miR-34a-5p。本研究进一步解释了外泌体miR-34a-5p可以转移到神经元并通过直接结合HDAC6 mRNA来抑制其表达，有助于微管稳定和自噬诱导，从而帮助SCI修复。总体而言，本研究证明了一种新的治疗方法，通过使用内源性NSCs亚群分泌的外泌体来改善神经功能恢复，并为SCI修复提供精确的无细胞治疗策略。

Fig1. 研究模型示意图

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38059122/

02

microRNA介导根分枝的新枝控制

发表期刊：Nat Commun

影响因子：16.6

发表时间：2023年12月6日

植物从土壤中提取矿物质养分，或通过其根系与共生土壤微生物的相互作用中提取矿物质养分。调整根系结构以适应养分的可用性，可以有效地利用资源，特别是在不稳定和动态的环境中。根系生长对土壤氮水平的响应是由新枝介导的，但调节根系生长响应的来自新枝的移动信号的鉴定仍然是个谜。本研究展示了一种新枝衍生的microRNA miR2111，通过其根靶 TML（TOO MUCH LOVE）系统地引导豆科植物Lotus japonicus中的侧根起始和氮响应性，其中miR2111和TML先前被证明可以调节与固氮细菌的共生感染。有趣的是，miR2111和TML/HOLT（HOMOLOGUE OF LEGUME TML）对侧根起始的系统控制在非共生的拟南芥中是保守的，它遵循不同的生态策略。因此，miR2111-TML/HOLT调控子成为双子叶植物根结构自适新枝控制中一个重要的保守因子。

Fig2. 拟南芥miR2111-HOLT调节子在中度硝酸盐饥饿下控制侧根（LR）起始

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38057302/

03

大海捞针：从头表型靶标鉴定揭示了Hippo通路介导的miR-202对产卵的调控

发表期刊：Nucleic Acids Res

影响因子：14.9

发表时间：2023年12月7日

了解microRNA (miRNA)的功能一直受到鉴定其生物学靶点的主要困难的阻碍。目前，主要局限性是缺乏适当的策略来从大量假定的靶标中确定与生物学相关的靶标。本研究提供了从RNA-seq数据中成功从头（即在事先不知道其身份的情况下）鉴定miRNA表型靶标（即其去抑制有助于表型结果的靶标）的概念证明。使用青鳉鱼mir-202敲除（KO）模型，其中失活导致主要的生物体水平生殖表型，包括产卵量减少，研究人员引入了新的标准，包括KO的有限倍数变化和基因表达的低个体间变异性，将2853个推定靶标的列表减少到5个。本研究选择了tead3b，它是进化上保守的Hippo通路的成员，已知可以调节卵巢功能，因为它对miR-202-5p具有非常强且进化保守的结合亲和力。删除tead3b的3' UTR中的miR-202-5p结合位点，但不删除其他Hippo通路成员sav1和vgll4b的miR-202-5p结合位点，会触发产卵表型减少。这是脊椎动物体内miRNA表型靶标从头功能分配的少数成功例子之一。

Fig3. 从头miR-202-5p表型靶标鉴定

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38059397/

04

来自M1极化巨噬细胞的外泌体miRNA-155-5p通过靶向GDF6中断糖尿病伤口愈合来抑制血管生成

发表期刊：Mol Ther Nucleic Acids

影响因子：8.8

发表时间：2023年12月12日

非程序性巨噬细胞极化，尤其是促炎性巨噬细胞的长时间活化，与糖尿病患者的伤口愈合延迟有关。巨噬细胞来源的外泌体携带多种microRNAs（miRNAs），参与伤口愈合的不同阶段。本研究从原始骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）（M0-Exos）、干扰素-γ+脂多糖极化的BMDMs（M1-Exos）和白细胞介素-4极化的BMDMs（M2-Exos）中分离出外泌体。与M0-Exos相比，M1-Exos损害了人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的迁移和管形成，而M2-Exos表现出相反的效果。采用高通量测序技术破译M0-Exos、M1-Exos和M2-Exos中的miRNA表达谱。共鉴定出63个miRNAs在极化BMDM来源的外泌体中差异表达。其中，miRNA-155-5p在M1-Exos中高表达，阻断了HUVECs的血管生成。此外，miRNA-155-5p直接与生长分化因子6（GDF6）mRNA 的3' UTR结合以抑制其蛋白表达。最后，局部给药负载miRNA-155-5p antagomiR的温度敏感水凝胶Pluronic F-127，通过增强GDF6促进糖尿病db/db小鼠的血管生成并加速伤口愈合。总之，本研究破译了极化巨噬细胞外泌体中的miRNA表达谱。M2样巨噬细胞衍生的外泌体和miRNA-155-5p抑制剂可能是治疗糖尿病足溃疡的有前途的药物。

Fig4. 研究模型示意图

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38074896/

05

分泌miR-210-3p、miR-183-5p 和 miR-96-5p可降低前列腺癌细胞对多西紫杉醇的敏感性

发表期刊：Cell Death Discov

影响因子：7.0

发表时间：2023年12月8日

多西紫杉醇（DCT）耐药是导致转移性前列腺癌（PCa）治疗失败的主要因素之一。尽管已经阐明了DCT耐药的几种机制，但该问题还远远不够全面。本研究发现miR-96-5p、miR-183-5p和miR-210-3p（称为sDCTR-miRNAs）被DCT抗性（DCTR）PCa克隆特异性释放，并在过表达时降低DCT在PCa细胞中的功效。通过生物信息学分析，研究人员确定了几个潜在的sDCTR-miRNAs活性靶点，包括已知在DCT耐药性中发挥作用的FOXO1、IGFBP3和PDCD4。此外，研究发现PPP2CB和INSIG1介导了sDCTR-miRNAs降低DCT疗效的能力。本研究探讨了分泌的sDCTR-miRNAs是否会影响PCa细胞的表型。结果发现，暴露于源自DCTR PCa克隆的外泌体（其中sDCTR-miRNA的含量高于来自亲本细胞的外泌体），以及暴露于负载有sDCTR-miRNAs的外泌体，降低了DCT对药物敏感的PCa细胞的细胞毒性。最后，研究人员验证了循环miR-183-5p和miR-21-5p作为PCa患者DCT耐药性的潜在预测生物标志物。总之，本研究表明，外泌体miRNAs介导的水平转移机制有助于降低多西紫杉醇的敏感性，并强调了细胞间通讯在耐药性中的相关性。

Fig5. 分泌的sDCTR-miRNAs暴露会降低PCa细胞的DCT敏感性

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38065937/