01

 

发表期刊：Cancer Commun

影响因子：16.2

发表时间：2023年11月27日

 

背景：尽管组成型激活的Wnt/β-catenin信号通路在胃癌（GC）进展中起着至关重要的作用，但很少有Wnt抑制剂被批准用于临床。此外，长链非编码RNAs（lncRNAs）在GC腹膜内播散（IPD）中的临床意义仍然不清楚。本研究探索了Wnt反式激活的lncRNA CCAT5（colon cancer-associated transcript 5）在GC转移中的功能和治疗潜力。

 

结果：本研究鉴定出一种新的Wnt调节的lncRNA CCAT5，它被β-catenin/转录因子3 （TCF3）复合物反式激活。CCAT5在GC中显著上调，并预测预后不良。功能研究证实了CCAT5在GC生长和转移中的促进作用。机制上，CCAT5与STAT3（信号转导和转录激活因子3）的C端结构域结合，阻断SHP-1（含有SRC同源区2的蛋白酪氨酸磷酸酶-1）介导的STAT3Y705去磷酸化，导致STAT3入核和反式激活，从而加速GC进展。此外，本研究证明了Wnt3a和β-catenin都是STAT3信号通路的激活剂，并且CCAT5和STAT3之间的相互作用对Wnt驱动的STAT3信号传导和肿瘤进化在功能上至关重要。最后，研究人员发现体内si-CCAT5选择性地减弱了Wnthigh GC的生长和转移，但对Wntlow GC没有作用。si-CCAT5联合奥沙利铂对Wnthigh PDX小鼠有明显的协同治疗作用。

 

结论：总之，本研究鉴定出一种新的Wnt反式激活lncRNA CCAT5。揭示了通过经典Wnt信号调控STAT3信号的机制，以及CCAT5作为关键介质的功能意义。提供了lncRNA作为逆转GC进展的治疗靶点的概念进展。

 

Fig1. Wnt/β-catenin-CCAT5-STAT3信号轴在GC转移中的图示

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38010289/

 

02

CYTOR促进FOSL1相分离和超级增强子的形成以驱动头颈部鳞状细胞癌肿瘤出芽细胞转移

 

发表期刊：Adv Sci (Weinh)

影响因子：15.1

发表时间：2023年11月30日

 

肿瘤出芽（TB）是一种小肿瘤细胞簇，具有高度侵袭性行为，位于浸润性肿瘤前沿之前。然而，TB的分子和生物学特征以及控制TB表型的调控机制仍不清楚。本研究表明，TB表现出一种特殊的动态基因特征，具有干性和部分上皮-间充质转化（p-EMT）。重要的是，CYTOR的核表达被确定为控制TB细胞干性和p-EMT表型的关键调节因子，靶向CYTOR可显著抑制头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的TB形成、肿瘤生长和淋巴结转移。机制上，CYTOR通过促进FOSL1相分离冷凝物的形成来建立FOSL1依赖性超级增强子（SEs），从而促进TB细胞的致瘤性和转移。CYTOR的缺失导致FOSL1依赖性SEs的破坏，从而导致癌症干性和促转移基因的失活。反过来，FOSL1的激活促进了CYTOR的转录。这些发现表明，CYTOR是一种超级lncRNA，通过促进FOSL1相分离和SEs的形成来控制TB细胞的干性和转移，这可能是HNSCC治疗干预的一个有吸引力的靶点。

 

Fig2. 靶向CYTOR抑制HNSCC肿瘤生长和转移

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38032139/

 

 

03

 

发表期刊：Clin Exp Hypertens

影响因子：12.3

发表时间：2023年11月27日

 

研究发现，长链非编码RNAs（LncRNAs）通过lncRNA-microRNA（miRNA）调控轴在血管重塑相关疾病的病理生理学中发挥调节作用。LncRNA转移相关肺腺癌转录本1（MALAT1）被认为参与血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖、迁移、凋亡和钙化。本研究旨在探讨MALAT1对高血压血管重塑的调节作用。结果表明，MALAT1在高血压主动脉平滑肌中的表达显著上调。敲低MALAT1抑制了Ang II诱导的VSMCs的增殖、迁移和表型转变。生物信息学分析用于预测miR-145-5p与MALAT1的3'-UTR的互补结合。此外，MALAT1和miR-145-5p的表达呈负相关，荧光素酶报告基因试验和RNA免疫沉淀试验验证了miR-145-5p与MALAT1之间的相互作用。在miR-145-5p存在下，MALAT1过表达诱导的VSMCs的增殖、迁移和表型转化被逆转。此外，本研究验证了miR-145-5p可以直接靶向并结合己糖激酶2（HK2）mRNA，并且VSMCs中HK2的表达与miR-145-5p呈负相关。敲低HK2显著抑制了MALAT1过表达对Ang II诱导的VSMCs增殖、迁移和表型转化的影响。综上所述，MALAT1/miR-145-5p/HK2轴可能在高血压VSMCs的血管重塑中发挥关键的调节作用。

 

Fig3. MALAT1通过调节MiR-145-5p/HK2通路影响VSMCs的生物学行为

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38010958/

 

04

长链非编码RNA介导的生长素相关基因的表观遗传调控控制拟南芥避荫综合征

 

发表期刊：EMBO J

影响因子：11.4

发表时间：2023年12月6日

 

长链非编码RNA（lncRNA）APOLO（AUXIN-REGULATED PROMOTER LOOP）通过形成RNA-DNA杂交体（R-loops）和调节局部三维染色质构象来识别拟南芥基因组中的一个靶位点子集。本研究发现APOLO通过动态调节关键因子的表达来调节避荫综合征。在远红光（FR）光的响应下，APOLO的表达与其靶标BRANCHED1（BRC1）的表达负相关，BRC1是拟南芥中芽分支的主要调节因子。APOLO失调导致BRC1转录抑制和分支数量增加。APOLO转录的积累微调了包含BRC1启动子的抑制性染色质环的形成，这通常仅发生在叶片中，以及在腋芽对远红光处理的后期反应中发生。此外，研究数据表明，APOLO参与叶片偏下发育，这与之前报道的通过直接调节生长素合成基因YUCCA2和生长素外排基因PID和WAG2来控制生长素稳态的作用一致。研究发现，将APOLO RNA直接应用于叶子会导致生长素信号的快速增加，这与植物对远红光的反应变化有关。总的来说，本研究数据支持了lncRNAs协调拟南芥避荫综合征的观点，并揭示了它们作为外源生物活性分子的潜力。因此，部署调节植物与环境相互作用的外源性RNA可能成为可持续农业的新工具。

 

Fig4. 研究模型示意图

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38054357/

 

05

 

发表期刊：J Immunother Cancer

影响因子：10.9

发表时间：2023年12月1日

 

背景：对程序性死亡配体-1（PD-L1）/程序性死亡1（PD-1）免疫治疗的反应有限是检查点免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中的主要障碍。肿瘤细胞表面PD-L1的丰度对PD-1/PD-L1免疫治疗的反应性至关重要。然而，PD-L1表达的负调控以及PD-L1抑制在NSCLC免疫治疗中的生理意义仍然不明确。

 

结果：LINC02418是PD-L1表达的负调节因子，与CD8+T细胞浸润呈正相关，预示着NSCLC患者的良好临床预后。LINC02418通过增强E3连接酶Trim21介导的PD-L1泛素化来下调PD-L1的表达。has-LINC02418和mmu-4930573I07Rik（其在小鼠中的同源 RNA）均通过Trim21调节PD-L1对NSCLC的治疗效果，在体外和体内诱导T细胞诱导的细胞凋亡。此外，YTHDF2 reader介导的N6-甲基腺苷（m6A）修饰对METTL3的抑制上调了has-LINC02418和mmu-4930573I07Rik。在NSCLC患者中，LINC02418表达与PD-L1表达呈负相关，与CD8+T浸润呈正相关。

 

结论：LINC02418通过泛素-蛋白酶体途径促进PD-L1的降解，成为NSCLC细胞PD-L1表达的负调节因子。LINC02418的表达受METTL3/YTHDF2介导的m6A修饰调控。本研究阐明了PD-L1负调控的潜在机制，并为提高anti-PD-L1治疗NSCLC的有效性提供了一个有希望的靶点。

 

Fig5. Mmu-4930573I07Rik（493Rik）是has-LINC02418的小鼠同源RNA，可增强PD-L1 抗体治疗在体内的疗效

 

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38040417/