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lncRNA研究进展盘点丨20230824期
人阅读 发布时间:2023-08-29 14:24
01
TUG1介导的微卫星位点R-loop分辨率是癌细胞增殖的先决条件
发表期刊:Nat Commun
影响因子:16.6
发表时间:2023年8月22日
已知癌基因诱导的DNA复制应激(RS)和随之而来的致病性R-loop形成会阻碍S期进展。尽管如此,癌细胞在这种高应激条件下通过尚不完全了解的机制持续增殖。本研究报道了牛磺酸上调基因1(TUG1)长链非编码RNA(lncRNA),其在许多类型的癌症中高度表达,作为癌细胞内在R-loop的重要调节因子。在RS条件下,TUG1通过ATR-CHK1信号通路的激活而快速上调,与RPA和DHX9相互作用,并参与解析某些位点的R-loop,特别是在CA重复微卫星位点。TUG1的缺失导致R-loop过多和RS增强,从而导致肿瘤生长的显著抑制。本研究结果揭示了TUG1作为解决癌细胞中R-loop积累的重要分子的作用,并建议将TUG1作为癌症治疗的有效治疗方法。
Fig1. TUG1通过DHX9活性解析R-loop
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37607907/
02
长链非编码RNA在人类疟原虫Plasmodium falciparum中的作用的新见解
发表期刊:Nat Commun
影响因子:16.6
发表时间:2023年8月22日
Plasmodium falciparum复杂的生命周期需要协同基因表达调控,以允许宿主细胞入侵、传播和免疫逃避。现在越来越多的证据表明,表观遗传机制在寄生虫的基因表达中起着重要作用。在真核生物中,许多lncRNAs已被确定为基因组结构和基因表达的关键调节因子。为了研究lncRNAs在P. falciparum中的调节作用,本研究探索了细胞核和细胞质亚细胞位置的基因间lncRNA分布。使用新生的RNA表达谱,本研究共鉴定出1768个lncRNAs,其中718个(~41%)是P. falciparum的新lncRNAs。使用RNA-FISH验证了几个假定的lncRNAs的亚细胞定位和阶段特异性表达。此外,使用ChIRP探索了几个候选核lncRNAs的全基因组占有率。结果表明,lncRNA占有位点是聚集的和序列特异性的,对一些寄生虫特异性的基因家族,包括参与发病机制和性别分化的基因家族,具有特定的富集。一个特定lncRNA的基因组和表型分析证明了其在性别分化和生殖中的重要性。本研究结果为lncRNA在致病性、基因调控和性别分化中的作用带来了新的见解,为针对致命疟疾寄生虫的靶向治疗策略开辟了新的途径。
Fig2. 细胞核和细胞质lncRNA的鉴定
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37607941/
03
LINE-1作为长链非编码RNA调节皮质发育
发表期刊:Nat Commun
影响因子:16.6
发表时间:2023年8月17日
长散在核元件-1s(L1s)是构成大部分基因组转录输出的转座元件,但其功能在很大程度上仍然未知。本研究表明L1s作为调节性长链非编码RNA,是正常小鼠脑皮质生成所必需的。它们有助于调节神经元祖细胞和分化之间的平衡、有丝分裂后神经元的迁移以及不同细胞类型的比例。在皮质培养的神经元中,L1 RNAs主要与染色质相关,并与PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)蛋白质亚基Ezh2(enhancer of Zeste homolog 2)和Suz12(suppressor of zeste 12)相互作用。L1 RNA沉默影响PRC2结合其部分靶标的能力和三甲基化组蛋白H3(H3K27me3)标记的沉积。本研究结果将L1 RNAs定位为全基因组染色质重塑的关键信号枢纽,能够在大脑发育和进化过程中微调基因表达。
Fig3. L1沉默改变新皮质发育
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37591988/
04
一种可诱导的长链非编码RNA LncZFHX2促进DNA修复以介导骨关节炎病理学
发表期刊:Redox Biology
影响因子:11.4
发表时间:2023年8月19日
软骨内稳态对于软骨细胞维持适当的表型和新陈代谢至关重要。由于成人关节软骨是无血管的,软骨细胞必须在低氧条件下存活,而氧张力的变化会显著影响这些细胞的新陈代谢和蛋白聚糖合成。然而,长链非编码RNA是否参与缺氧下的软骨内稳态尚未见报道。本研究首先将LncZFHX2鉴定为软骨生理缺氧下上调的lncRNA,特别是HIF-1α。LncZFHX2敲低同时加速细胞衰老,靶向细胞外基质代谢的多种成分,并增加软骨细胞中的DNA损伤。通过一系列体外和体内实验,研究人员发现LncZFHX2通过与KLF4形成转录复合物,并促进软骨细胞DNA修复来发挥调节RIF1表达的新功能。此外,软骨细胞条件敲除LncZFHX2加速了损伤诱导的体内软骨变性。总之,本研究发现了一个缺氧激活的DNA修复途径,该途径维持骨关节炎软骨中的基质稳态。
Fig4. mLncZFHX2在体内和体外调节骨关节炎(OA)
原文链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231723002598
05
LncRNA SNHG4通过let-7a/RREB1正反馈回路和ceRNA网络促进前列腺癌细胞存活和对恩杂鲁胺的耐药
发表期刊:J Exp Clin Cancer Res
影响因子:11.3
发表时间:2023年8月18日
背景:前列腺癌威胁着六十岁以上男性的健康,其发病率居男性所有泌尿系肿瘤之首。恩杂鲁胺仍然是去势抵抗性前列腺癌的一线药物,然而,肿瘤不可避免地对恩杂鲁胺产生耐药性。因此,研究诱导前列腺癌细胞恩杂鲁胺耐药的机制具有十分重要的意义。
结果:研究发现,RRM2和NUSAP1在PCa肿瘤中高表达,且与PCa患者临床预后差显著相关。生物信息学分析和实验验证表明,SNHG4通过let-7 miRNA介导的ceRNA网络调节RRM2的表达。此外,SNHG4或RRM2敲低可显著诱导细胞周期停滞和细胞衰老,并抑制DNA损伤修复和细胞增殖,而let-7a敲低或RRM2过表达可部分逆转这一作用。体外和体内实验表明,SNHG4过表达显著增强了细胞对恩杂鲁胺的耐药性。RREB1被证明可以转录调节SNHG4,RREB1也被证实是let-7a的靶标,从而受到SNHG4 / let-7a反馈环的调节。
结论:本研究揭示了lncRNA SNHG4驱动前列腺癌进展和恩杂鲁胺耐药的新分子机制,揭示了RREB1、SNHG4、RRM2和let-7 miRNA在抗癌治疗中的关键作用和治疗潜力。
Fig5. SNHG4驱动前列腺癌进展和恩杂鲁胺耐药的模型示意图
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37596700/
06
整合基因组分析鉴定跨小儿白血病和实体瘤的lncRNA调控网络
发表期刊:Cancer Res
影响因子:11.2
发表时间:2023年8月16日
长链非编码RNA(lncRNA)在基因调控中起重要作用,并有助于肿瘤发生。虽然已经对成人恶性肿瘤进行了lncRNA表达的泛癌症研究,但儿科癌症中的lncRNA表达谱在很大程度上仍然是未知的。本研究整理了1,044例小儿白血病和颅外实体瘤的RNA测序数据,并整合了相关细胞系模型的配对肿瘤全基因组测序和表观遗传数据,以探索lncRNA的表达、调控以及与癌症的关联。共有2,657个lncRNAs在六种儿科癌症中强烈表达,其中1,142个表现出组织型升高表达。DNA拷贝数改变导致lncRNA失调的比例与蛋白质编码基因相当。应用多维框架来鉴定和优先排序影响基因网络的lncRNA发现,在小儿癌症中失调的lncRNAs与增殖、代谢和DNA损伤标志有关。通过细胞类型特异性转录因子对上游调控的分析进一步涉及不同的组织型升高和发育lncRNAs。整合这些分析优先排序的lncRNAs进行实验验证,沉默TBX2-AS1(优先级最高的神经母细胞瘤特异性lncRNA)导致神经母细胞瘤细胞的显著生长抑制,证实了计算预测。综上所述,这些数据提供了小儿癌症中lncRNA调节和功能的全面表征,并为未来的机制研究铺平了道路。
Fig6. LncRNAs表现出组织特异性表达,可区分癌症
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37584517/
07
LncRNA编辑的仿生纳米疫苗联合anti-TIM-3用于增强免疫检查点阻断免疫疗法
发表期刊:J Control Release
影响因子:10.8
发表时间:2023年8月15日
T细胞免疫球蛋白粘蛋白(TIM)-3阻断可改善T细胞衰竭并触发树突状细胞(DC)炎症小体活化,在免疫检查点阻断(ICB)免疫治疗中显示出巨大的潜力。然而,对肿瘤微环境中的药代动力学特征和T细胞/DC浸润仍不甚了解。本研究开发了一种长链非编码RNA(lncRNA)编辑的仿生纳米疫苗,结合anti-TIM-3可介导双效抗原交叉呈递并抑制T细胞免疫抑制,以加强ICB免疫治疗。利用LIMIT(LncRNA诱导主要组织相容性复合物I和肿瘤免疫原性)编辑的肿瘤细胞膜包封anti-TIM-3,配制LCCT。随后,将LCCT纳米颗粒嵌入基于藻酸盐的水凝胶中,以抑制术后肿瘤复发。LCCT在DC和CD8+ T细胞中保留了anti-TIM-3的TIM-3阻断功效(超过75%)。此外,整合的anti-TIM-3增强了DC中LCCT的内吞作用(1.5 倍),放大了炎性小体活化和抗原交叉呈递。此外,这种DC激活协同LCCT诱导的CD8+ T细胞抑制免疫抑制,直接交叉呈递刺激效应和记忆前体CD8+ T细胞对抗肿瘤。这种lncRNA编辑的仿生纳米疫苗策略为改善当前的ICB免疫疗法带来了新的前景。
Fig7. LCCT@Gel抑制术后结直肠癌复发和转移的示意图
原文链接:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37591462/