lncRNA研究进展盘点丨20230421期

01

来自炎症性肠病风险位点的lncRNA维持肠道宿主-共生稳态

发表期刊：Cell Res

影响因子：46.297

发表时间：2023年4月13日

众所周知，炎症性肠病（IBD）具有复杂的遗传影响病因，涉及肠道免疫系统和微生物组之间的功能失调相互作用。本研究描述了来自IBD相关的长链非编码RNA位点（“CARINH-Colitis Associated IRF1 antisense Regulator of Intestinal Homeostasis”）的RNA转录本如何防止IBD。研究发现CARINH及其编码转录因子IRF1的邻近基因一起在宿主骨髓细胞中形成一个前馈环。该环的激活由微生物因子维持，并通过诱导抗炎因子IL-18BP和称为鸟苷酸结合蛋白（GBPs）的抗微生物因子来维持肠道宿主-共生稳态。将这些机制见解扩展到人类，本研究证明了CARINH/IRF1环的功能在小鼠和人类之间是保守的。在遗传学上，rs2188962的T等位基因（人类遗传学研究中CARINH位点内IBD最可能的因果变异）损害了CARINH/IRF1环的诱导表达，从而增加了IBD的遗传易感性。因此，本研究阐明了IBD相关的lncRNA如何维持肠道稳态并保护宿主免受结肠炎的侵害。

Fig1. 人类CARINH位点的因果变异通过损害CARINH的诱导表达来增加IBD风险

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37055591/

02

LncRNA EPR调节肠道粘液产生并防止炎症和肿瘤发生

发表期刊：Nucleic Acids Res

影响因子：19.160

发表时间：2023年4月18日

长链非编码RNA EPR在上皮组织中表达，与染色质结合并控制小鼠乳腺细胞中不同的生物活性。由于其在肠道中的高表达，在这项研究中，研究人员产生了结肠特异性条件靶向缺失（EPR cKO）来评估EPR在小鼠体内的功能。EPR cKO小鼠显示上皮过度增殖，粘液产生和分泌受损，以及大肠近端的炎症浸润。RNA测序分析揭示了结肠隐窝转录组的重排，杯状细胞特异性因子的强烈减少，包括参与粘液蛋白合成、组装、运输和控制的因子。此外，EPR cKO小鼠的结肠粘膜完整性和通透性受损，这导致对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎和肿瘤形成的易感性更高。人类EPR在人类癌细胞系和人类癌症中均下调，结肠癌细胞系中EPR的过表达导致促凋亡基因的表达增强。在机制上，研究表明EPR直接与参与粘液代谢的选定基因相互作用，这些基因在EPR cKO小鼠中表达降低，并且EPR缺失导致三维染色质组织改变。

Fig2. EPR cKO小鼠对DSS诱导的结肠炎和肿瘤形成高度敏感

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37070602/

03

6p22.1风险位点的LINC00240通过USP10介导的DDX21稳定促进胃癌进展

发表期刊：J Exp Clin Cancer Res

影响因子：12.658

发表时间：2023年4月18日

背景：胃癌仍然是世界上癌症死亡的主要原因。越来越明显的是，从全基因组关联研究（GWAS）鉴定的胃癌风险位点转录的长链非编码RNAs（lncRNAs）是癌症发展和疾病进展的关键模式。然而，lncRNAs在大多数癌症风险位点的生物学意义仍然知之甚少。

结果：在本研究中，研究人员鉴定了一种从6p22.1胃癌风险位点转录而来的新型癌基因LINC00240。与正常组织相比，LINC00240在胃癌标本中的表达明显更高，其高表达水平与患者生存率较差有关。LINC00240在体外和体内均能促进胃癌细胞的恶性增殖、迁移和转移。重要的是，LINC00240可以通过其新型去泛素化酶USP10消除其泛素化来相互作用和稳定癌蛋白DDX21，从而促进胃癌的进展。

结论：综上所述，本研究数据揭示了lncRNAs如何通过加强靶蛋白与其去泛素酶之间的相互作用来控制蛋白质去泛素化的新范式。这些发现突出了lncRNAs作为创新治疗靶点的潜力，从而为临床转化奠定了基础。

Fig3. LINC00240通过加强DDX21与其新型去泛素酶USP10之间的相互作用来促进DDX21稳定的模型示意图

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37072811/

04

lncRNA NEAT1在接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中的临床意义

发表期刊：Clin Cancer Res

影响因子：13.801

发表时间：2023年4月13日

目的：靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的单克隆抗体是提高癌症患者生存率的有力工具。了解对这些治疗的临床反应的分子基础对于确定可以从这种免疫疗法中受益的患者至关重要。本研究探索了长链非编码RNA（lncRNA）在接受anti-PD-1/PD-L1免疫治疗的癌症患者中的表达。

结果：本研究发现lncRNA NEAT1在具有完全治疗反应的黑色素瘤患者和anti-PD-1/PD-L1治疗后生存期更长的GBM患者之间普遍上调。基因集富集分析显示，NEAT1表达与干扰素-γ途径密切相关，并伴有细胞周期相关基因的下调。单细胞RNA测序分析显示，NEAT1在GBM微环境中的多种细胞类型中表达，包括肿瘤细胞、巨噬细胞和T细胞。肿瘤细胞中的高NEAT1表达水平与浸润巨噬细胞和小胶质细胞增加相关。在这些肿瘤浸润的骨髓细胞中，研究人员发现NEAT1的表达与TNFα/NFKB信号通路基因的富集有关。沉默NEAT1可抑制M1巨噬细胞极化，降低TNFα和其他炎性细胞因子的表达。

结论：这些发现表明NEAT1表达与黑色素瘤和GBM患者对anti-PD-1/PD-L1治疗的反应之间存在关联，并对lncRNA在肿瘤微环境中的作用具有重要意义。

Fig4. NEAT1在肿瘤微环境中的表达机制模型图

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37053197/

05

LncRNA FLAIL影响拟南芥的选择性剪接并抑制开花

发表期刊：EMBO J

影响因子：14.012

发表时间：2023年4月13日

非编码基因组如何影响细胞功能是一个关键的生物学问题。一个特别的挑战是区分非编码DNA元件与长链非编码RNAs（lncRNAs）在同一位点重合的作用。本研究通过早期开花的flail突变体鉴定了拟南芥中与开花相关的基因间lncRNA（FLAIL）。来自不同染色体位置的FLAIL RNA表达与链特异性RNA敲低相结合，将FLAIL表征为一种反式作用RNA分子。FLAIL直接与差异表达的靶基因结合，这些靶基因通过保守序列基序通过RNA-DNA相互作用控制开花。FLAIL与剪接体的蛋白质和RNA组分相互作用，通过共转录选择性剪接（AS）和连锁染色质调控影响靶mRNA的表达。在FLAIL缺失的情况下，直接FLAIL靶标开花基因LACCASE 8（LAC8）的剪接缺陷与mRNA表达降低相关。双突变分析支持FLAIL介导的LAC8剪接促进其mRNA表达并抑制开花的模型。本研究结果表明，lncRNAs作为剪接体的辅助成分，调节AS和基因表达以影响生物体发育。

Fig5. 反式作用FLAIL sense RNA调节开花的模型

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37051749/

06

长链非编码RNA HIF1A-As2和MYC形成双正反馈环，促进KRAS驱动的非小细胞肺癌的细胞增殖和转移

发表期刊：Cell Death Differ

影响因子：12.067

发表时间：2023年4月11日

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。KRAS是肺癌中的主要致癌驱动因子，可以通过基因突变或扩增激活，但长链非编码RNAs（lncRNAs）是否调节其激活仍然未知。通过功能获得性和缺失性方法，本研究发现了一种KRAS诱导的lncRNA HIF1A-As2，它是体外和体内非小细胞肺癌（NSCLC）细胞增殖、上皮-间充质转化（EMT）和肿瘤增殖所必需的。HIF1A-As2转录组表达谱的综合分析表明，HIF1A-As2调节反式基因表达，特别是调节包括MYC在内的转录因子基因。机制上，HIF1A-As2通过在MYC启动子上募集DHX9来表观遗传激活MYC，从而刺激MYC及其靶基因的转录。此外，KRAS通过诱导MYC促进HIF1A-As2表达，表明HIF1A-As2和MYC形成双调节环，以加强肺癌中的细胞增殖和肿瘤转移。LNA GapmeR反义寡核苷酸（ASO）对HIF1A-As2的抑制分别显著改善了PDX和KRASLG12D驱动的肺肿瘤对 10058-F4（一种MYC特异性抑制剂）和顺铂治疗的敏化。

Fig6. KRAS/HIF1A-As2/DHX9/MYC回路在NSCLC发病机制和转移中的作用和潜在机制

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37041291/