01

 

microRNA-449a通过PI3K-mTOR信号降低生长激素刺激的衰老细胞负荷

 

发表期刊：PNAS

影响因子：12.779

发表时间：2023年4月4日

 

细胞衰老是衰老的标志，与许多主要年龄相关疾病的发病机制有关，包括神经退行性变、动脉粥样硬化和代谢性疾病。因此，研究减少或延缓衰老过程中衰老细胞积累的新方法可能会减轻与年龄相关的病理。microRNA-449a-5p（miR-449a）是一种短链非编码RNA，在正常小鼠中随年龄下调，但在长寿的生长激素（GH）缺陷的Ames Dwarf（df/df）小鼠中维持。本研究在长寿df/df小鼠的内脏脂肪组织中发现成纤维脂肪前体细胞、脂肪来源干细胞和miR-449a水平增加。基因靶标分析和对miR-449a-5p的功能研究揭示了其作为血清治疗剂的潜力。本研究测试了miR-449a通过靶向响应强有丝分裂信号和其他破坏性刺激诱导的衰老相关基因来减少细胞衰老的假设。证明了GH下调miR-449a的表达并加速衰老，而使用模拟物上调miR-449a主要是通过靶向减少p16Ink4a、p21Cip1和PI3K-mTOR信号通路来减少衰老。研究结果表明，miR-449a在调节控制细胞衰老和年龄相关病理进展的关键信号通路中具有十分重要的作用。

 

Fig1. miR-449a调节促衰老基因并调控生长激素（GH）处理的Pi3K-mTOR信号通路

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36976763/

 

02

 

HES1介导的miR-138下调维持NOTCH1活化并促进肾细胞癌的增殖和侵袭

 

发表期刊：J Exp Clin Cancer Res

影响因子：12.658

发表时间：2023年3月28日

 

背景：尽管NOTCH1通路的异常激活导致肾细胞癌（RCC）的恶性进展，但促癌NOTCH1/HES1轴潜在作用背后的精确分子机制仍然不清楚。本研究探索了肿瘤抑制性miR-138-2在调节NOTCH1-HES1介导的RCC促进中的作用。

 

结果：miR-138下调与NOTCH1/HES1调控轴异常增强呈正相关。机制上，HES1直接与miR-138-2启动子区结合，从而减弱了miR-138-5p和miR-138-2-3p的转录。进一步的分析表明，miR-138-5p和miR-138-2-3p通过直接靶向APH1A、MAML1和NOTCH1协同损害促致癌NOTCH1通路。

 

结论：总的来说，目前的研究强烈表明miR-138-2是促癌NOTCH1通路的一种新型表观遗传调节因子，并且由HES1、miR-138-2和NOTCH1组成的潜在反馈调节环有助于RCC的恶性发展。从临床角度来看，这种反馈调节回路可能是治疗RCC患者的一个很有前景的治疗靶点。

 

Fig2. miR-138-2调节正常细胞中的NOTCH信号通路（左）和肿瘤细胞中的HES1-miR-138-2-NOTCH1正反馈回路（右）

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36973704/

 

03

 

血浆miR-4301在PM2.5暴露相关肺功能降低中的潜在作用

 

发表期刊：Environ Pollut

影响因子：9.988

发表时间：2023年3月28日

 

PM2.5暴露对肺功能降低的影响已得到充分证明，但其潜在机制尚不清楚。MiR-4301可能参与了肺损伤/修复相关通路的调节，本研究旨在探讨miR-4301在PM2.5暴露相关肺功能降低中的潜在作用。本研究共纳入167名武汉社区非吸烟者。测量肺功能，并评估每个参与者的个人PM2.5暴露移动平均值。通过RT-PCR测定血浆miRNA。采用广义线性模型评估个人PM2.5移动平均浓度、肺功能和血浆miRNA之间的关系。估计miRNA对个人PM2.5暴露与肺功能降低相关性的介导作用。最后，本研究进行了通路富集分析，以预测miRNA在PM2.5暴露下肺功能降低的潜在途径。结果发现，7d个人PM2.5移动平均浓度（Lag0-7）每增加10 μg/m3，FVC、FEV1、PEF和MMF分别降低46.71 mL、1.15%、157.06 mL/s和188.13 mL/s。PM2.5暴露与血浆miR-4301表达水平以剂量反应方式呈负相关。此外，miR-4301表达水平每增加1%，分别与FEV1、FEV1/FVC、MMF和PEF增加0.36 mL、0.01%、1.14 mL/s和1.28 mL/s显著相关。介导分析进一步显示，miR-4301的降低分别介导了与PM2.5暴露相关的FEV1/FVC和MMF降低15.6%和16.8%。通路富集分析表明，Wnt信号通路可能是miR-4301在PM2.5暴露导致肺功能降低中调控的通路之一。总之，个人PM2.5暴露与血浆miR-4301或肺功能以剂量反应的方式呈负相关。此外，miR-4301部分介导了与PM2.5暴露相关的肺功能降低。

 

Fig3. 血浆miR-4301表达与肺功能的相关性

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36997143/

 

04

 

MiR-122-5p通过靶向非小细胞肺癌中的p53来调节甲羟戊酸通路

 

发表期刊：Cell Death Dis

影响因子：9.685

发表时间：2023年4月1日

 

非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率非常低。MicroRNAs（miRNAs）参与了NSCLC的发生。miR-122-5p与野生型p53（wtp53）相互作用，wtp53通过抑制甲羟戊酸（MVA）通路影响肿瘤生长。因此，本研究旨在评估这些因素在NSCLC中的作用。使用miR-122-5p inhibitor、miR-122-5p mimic和si-p53在NSCLC患者样本和人类NSCLC细胞A549中建立了miR-122-5p和p53的作用。结果表明，抑制miR-122-5p表达导致p53的激活。这抑制了NSCLC细胞A549中MVA通路的进展，阻碍了细胞增殖和迁移，并促进了细胞凋亡。miR-122-5p与p53野生型NSCLC患者中p53表达呈负相关。p53野生型NSCLC患者肿瘤中MVA通路中关键基因的表达并不总是高于相应的正常组织。NSCLC的恶性与MVA通路中关键基因的高表达呈正相关。因此，miR-122-5p通过靶向p53调控NSCLC，为开发靶向药物提供了潜在的分子靶点。

 

Fig4. miR-122-5p在非小细胞肺癌中通过靶向p53调控甲羟戊酸通路的机制模型图

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37005437/

 

05

 

A-to-I编辑的miR-411-5p靶向MET并促进NSCLC耐药细胞中的TKI反应

 

发表期刊：Oncogene

影响因子：8.756

发表时间：2023年3月31日

 

携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者最初对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）有良好的临床反应。不幸的是，快速耐药的发生主要是由于遗传改变，包括肝细胞生长因子受体（MET）的扩增及其异常活性。导致癌症中MET异常表达的RNA转录后修饰在很大程度上尚未得到研究，其中包括microRNAs的腺苷-肌苷（A-to-I）RNA编辑。在包括NSCLC在内的几种癌症中，已经发现miR-411-5p位置5 A-to-I编辑的减少。在这项研究中，由于癌症相关基因表达分析，研究人员评估了编辑的miR-411-5p对NSCLC细胞系的影响。结果发现经过编辑的miR-411-5p直接靶向MET并对丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）通路产生负面影响。考虑到MAPKs通路对TKIs耐药性的主要作用，研究人员生成了对TK抑制剂具有抗性的NSCLC EGFR突变细胞系，并评估了编辑的miR-411-5p过表达的效果。结果发现经过编辑的miR-411-5p可减少NSCLC耐药细胞的增殖并诱导细胞凋亡，促进EGFR TKIs反应。

 

Fig5. 编辑的miR-411-5p诱导细胞凋亡以响应TKIs

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37002315/