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IF12+客户文章丨LncRNA BCAR4通过抑制miR-644a促进乳腺癌转移和化疗耐药

人阅读发布时间：2023-02-07 15:20

2020年，女性乳腺癌超过肺癌成为最常见的癌症，估计有230万新发病例，占所有癌症病例的11.7%。乳腺癌也是女性癌症相关死亡的主要原因。尽管手术、化疗和放疗大大提高了乳腺癌患者的总生存率，但仍有患者出现转移、放化疗耐药和复发。多柔比星（DOX）是一种广泛应用于转移性或晚期乳腺癌的治疗药物。然而，临床疗效通常受到获得性耐药的限制。因此，对关键信号通路和治疗靶点的研究对于改善乳腺癌患者的预后十分必要。

长链非编码RNAs（lncRNAs）是长度超过200个核苷酸的非编码RNAs。它们参与细胞凋亡、增殖、迁移、耐药性和分化等多种生物学过程。长链非编码RNA BCAR4（乳腺癌抗雌激素耐药基因4）位于染色体16p13.13，首次通过筛选乳腺癌细胞内分泌耐药相关基因发现，其表达与抗雌激素耐药呈正相关。BCAR4在多种癌症中过表达，在膀胱癌、结直肠癌和肺癌中抑制肿瘤细胞凋亡，促进细胞增殖和迁移。BCAR4激活ErbB2/ErbB3和Wnt/β-catenin的信号通路，促进乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药性和胃癌细胞对顺铂的耐药性。此外，新出现的证据支持BCAR4升高与癌症患者预后较差有关；因此，它是一种潜在的预后生物标志物。BCAR4在乳腺癌中参与肿瘤细胞增殖、转移和内分泌耐药，但其潜在机制仍然不清楚。

近日，Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（IF12.658）期刊发表了一篇题为LncRNA BCAR4 promotes migration, invasion, and chemo-resistance by inhibiting miR-644a in breast cancer的研究论文，揭示了lncRNA BCAR4通过充当miR-644a海绵，上调CCR7和ABCB1，从而促进乳腺癌进展的分子机制。暗示BCAR4可作为一种潜在的诊断生物标志物和一种有前途的抑制乳腺癌转移和化疗耐药的治疗药物。

首先，研究人员使用RT-qPCR检测了BCAR4在乳腺癌患者组织和血浆以及乳腺癌细胞系中的表达水平。结果显示，lncRNA BCAR4在乳腺癌患者的组织和血浆中显著增加，在乳腺癌细胞系中上调。此外，BCAR4上调与TNM分期相关，手术切除乳腺肿瘤后明显下降。

Fig1. BCAR4在乳腺癌组织和血浆样品中的表达

随后，为了探索BCAR4在乳腺癌中的作用，研究人员进行了功能缺失性研究实验。将BCAR4 siRNA转染到乳腺癌细胞中以沉默BCAR4表达，并采用克隆形成实验、划痕实验和transwell实验研究细胞的致癌功能，CCK8实验用于检测细胞活力，Western blot用于检测蛋白水平。结果显示，沉默BCAR4抑制了乳腺癌细胞的集落形成、迁移、侵袭，并促进了化疗敏感性。

Fig2. 沉默BCAR4可抑制乳腺癌细胞迁移、侵袭和DOX耐药

接下来，为了探讨BCAR4促进乳腺癌进展的潜在机制，研究人员进行了双荧光素酶报告基因试验用于确定分子之间的关系。结果显示，BCAR4通过MAPK通路的miR-644a-CCR7轴促进乳腺癌迁移和侵袭。BCAR4通过结合和下调miR-644a来间接促进ABCB1的表达，从而诱导乳腺癌的化学耐药性。

Fig3. BCAR4/miR-644a/CCR7轴和BCAR4/miR-644a调控ABCB1促进乳腺癌转移和化疗耐药的机制示意图

最后，为了评估BCAR4下调是否能减少体内肿瘤的生长和转移，研究人员构建了异种移植肿瘤模型，并将in vivo BCAR4 siRNA注射到异种移植小鼠体内。结果发现，si-BCAR4治疗小鼠的肿瘤发展比对照组慢。肺和肝脏活检显示si-BCAR4小鼠的肺和肝脏转移较少。此外，si-BCAR4处理可显著提高E-cadherin的表达，抑制CCR7、VEGF和Vimentin的表达。表明BCAR4的下调可以通过提高体内CCR7的表达来显著抑制乳腺癌的生长和转移。