新生转录组学揭示的lncRNA生物发生机制

 

发表期刊：Nat Rev Mol Cell Biol

影响因子：94.444

发表时间：2022年1月25日

 

哺乳动物基因组通过RNA聚合酶II介导的转录表达两个主要的基因类别：蛋白质编码转录单位和非编码RNA转录单位。非编码RNA又被进一步划分为相对丰富的结构RNAs，如小核RNAs，以及大量低丰度和低稳定性的长链非编码RNAs（lncRNAs）。尽管至少有一些lncRNA的合成可能反映转录“噪音”，但最近的研究为特定lncRNA或lncRNA合成过程定义了独特的功能。值得注意的是，lncRNA的转录、加工和代谢与蛋白质编码基因的调控方式不同。本综述中，作者从最近设计的新生转录组学技术的应用中收集并提供了对lncRNA转录和加工调控的见解。文章首先比较和对比研究新生转录的不同方法。然后，讨论了调节lncRNA转录的分子机制，尤其是转录起始和终止，这强调了它们与蛋白质编码基因相比在表达上的根本差异。当受到干扰时，lncRNA的失调会导致基因组应激，例如转录-复制冲突和R-loop介导的DNA损伤。作者还讨论了许多尚未解决但重要的问题，包括lncRNA的合成和潜在功能。

 

Fig1. 哺乳动物中lncRNAs转录终止的不同机制

 

 

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35079163/

 

 

 

 

 

长链非编码RNA glycoLINC组装较低的糖酵解代谢区室以促进糖酵解

 

发表期刊：Mol Cell

影响因子：17.970

发表时间：2022年1月22日

 

糖酵解酶的非共价复合物，称为代谢区室（metabolons），是在20世纪70年代提出的，但这个概念一直存在争议。本研究发现了一种c-Myc响应的长非编码RNA（lncRNA），称之为glycoLINC（gLINC），其作为所有四种糖酵解收获阶段酶（PGK1、PGAM1、ENO1和PKM2）与乳酸脱氢酶A（LDHA）之间代谢区室形成的骨架。gLINC代谢区室可增强糖酵解通量，增加ATP产生，并使细胞在丝氨酸剥夺下存活。此外，在喂食缺乏丝氨酸饮食的小鼠中，癌细胞中的gLINC过表达促进了异种移植物的生长，这表明癌细胞在代谢重编程过程中使用了gLINC。本研究提出了gLINC对癌细胞的适应做出了功能性贡献，并提供了lncRNA促进的代谢区室的第一个例子。

 

Fig2. lncRNA glycoLINC组装较低的糖酵解代谢区室以促进糖酵解的模型示意图

 

 

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35081364/

 

 

 

 

 

LncRNA-422通过靶向SFPQ抑制结直肠癌细胞的增殖和生长

 

发表期刊：Clin Transl Med

影响因子：11.492

发表时间：2022年1月24日

 

本研究发现了一种新型lncRNA lncRNA-422，其通过靶向SFPQ来调节肿瘤细胞的增殖和生长。研究人员专注于探索lncRNA-422的组织学、分子和细胞功能，发现lncRNA-422在细胞和裸鼠模型中加速增殖和肿瘤生长。RNA pull-down、质谱和RIP分析表明lncRNA-422直接与SFPQ结合，导致恶性程度的变化。突变数据和细胞的缺乏限制了进一步的验证，而研究人员认为SFPQ突变体会影响相互作用。LncRNA-422和SFPQ敲低在细胞增殖和凋亡方面具有高度相似的模式，这支持了lncRNA-422和SFPQ的联合评估可能是结直肠癌预后的有效指标。这些结果表明lncRNA-422/SFPQ是结直肠癌发展中的一个新靶点，并提供了对lncRNA靶向分子治疗的基本理解。

 

Fig3. LncRNA-422在细胞和小鼠皮下模型中抑制结直肠癌的增殖和增加凋亡

 

 

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35075799/

 

 

 

 

 

LncRNA LINC00942通过抑制MSI2降解增强c-Myc mRNA稳定性来促进胃癌的化学抗性

 

发表期刊：Clin Transl Med

影响因子：11.492

发表时间：2022年1月24日

 

背景：对顺铂（DDP）的化学耐药性仍然是晚期胃癌（GC）治疗的主要挑战。尽管越来越多的证据表明长链非编码RNAs（lncRNAs）的失调与化疗耐药之间存在关联，但在GC中，lncRNAs在调节基于DDP的化疗中的调节功能和复杂性仍未得到充分研究。本研究旨在探索GC中与化疗耐药相关的关键lncRNAs，并为化疗耐药GC患者确定新的治疗靶点。

结果：研究发现LINC00942（LNC942）在化疗耐药的GC细胞中表达上调，其高表达与GC患者的不良预后呈正相关。功能研究表明，LNC942通过抑制细胞凋亡和诱导干细胞对GC细胞产生化学抗性。机制上，LNC942通过阻止其与SCFβ-TRCP E3泛素连接酶的相互作用上调MSI2的表达，最终抑制泛素化。然后，LNC942以N6-甲基腺苷（m6A）依赖性方式稳定c-Myc mRNA。作为一种潜在的m6A识别蛋白，MSI2通过m6A修饰稳定了c-Myc mRNA。此外，研究发现抑制LNC942-MSI2-c-Myc轴可恢复体外和体内的化学敏感性。

结论：这些结果揭示了LNC942在GC中的化学抗性加速功能，并且破坏LNC942-MSI2-c-Myc轴可能是GC化疗耐药患者的一种新的治疗策略。

 

Fig4. LncRNA LINC00942通过抑制MSI2降解增强c-Myc mRNA稳定性来促进胃癌化学抗性的模型示意图

 

 

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35073459/

 

 

 

 

 

LncRNA IFITM4P被LPS/TLR4激活并在口腔癌变过程中通过双重机制上调PD-L1促进免疫逃逸

 

发表期刊：Mol Ther

影响因子：11.454

发表时间：2022年1月17日

 

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是一种预后不良的常见恶性肿瘤，通常起源于口腔白斑（OL）。然而，控制这一进程的信号分子仍有待确定。基于微阵列分析OL和OSCC样本中表达的基因，研究发现LncRNA IFITM4P在OSCC中高表达，IFITM4P的异位表达或敲低分别导致体外和异种移植肿瘤中细胞增殖的增加或减少。机制上，在细胞质中，IFITM4P在细胞质中充当支架，以促进SASH1与TAK1（Thr187）的结合和磷酸化，进而增加NF-κB（Ser536）的磷酸化，并伴随诱导PD-L1的表达，导致激活一种免疫抑制程序，使OL细胞在细胞质中逃避抗癌免疫。在细胞核中，IFITM4P通过增强KDM5A与Pten启动子的结合来减少Pten转录，从而上调OL细胞中的PD-L1。此外，携带IFITM4P高表达肿瘤的小鼠对PD-1 mAb治疗具有显著的治疗敏感性。总的来说，这些数据表明，IFITM4P可以作为阻断口腔癌发生的新治疗靶点，PD-1 mAb可以成为治疗OSCC的有效试剂。

 

Fig5. IFITM4P通过增加OL中PD-L1的丰度从而作为癌基因作用的模型图

 

 

 

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35051616/