胰腺癌，因其病死率极高，又被称为“癌中之王”，是最致命的癌症形式之一。胰腺癌的5年生存率是所有癌症中最低的，其中一部分原因是胰腺癌治疗耐药性较 高。近年来，一些世界知名的人物在罹患胰腺癌后，哪怕拥有最先进的医疗技术，都无法挽回自己的生命。苹果公司创始人乔布斯和电影《人鬼情未了》男主演帕特 里克·斯威兹都死于胰腺癌，全球的科学家也在不断深入对胰腺癌的研究，力图征服这个“癌中之王”。近期发布于Cell的一篇论文，报道了美国索尔克研究所的研究人员关于胰腺癌治疗手段的最新研究进展。

　　胰腺癌细胞与其周边微环境的沟通对其生长至关 重要，本项研究中，研究者将注意力集中到微环境中的一个重要组分：胰腺星形细胞(pancreatic stellate cells，PSCs)。这种细胞在胰腺出现损伤时会短暂切换至一种激活状态，刺激新细胞生长。但在胰腺细胞出现癌变后，附近的星形细胞被长期保持在激活 状态，这种状态的星形细胞会为肿瘤细胞源源不断地提供生长因子，帮助它们增殖，还会逐渐形成了一堵环绕肿瘤的纤维化屏障，保护癌细胞免受化疗和其他抗癌药 物的损伤。研究者认为这种激活状态是可逆的，通过将激活状态的PSCs重新转为静止态，可以拆除纤维化屏障。

　　研究者首先使用RNA-Seq鉴定了鼠源PSCs内癌 症相关基因，结果表明，在完全激活的PSCs中，载脂蛋白等脂质储存调控基因都有下调，并伴随有胆固醇合成相关因子基因、细胞黏附因子及炎症发生因子等上 调，这些因子都会促进癌细胞的增殖。然而分析中还发现，激活状态的PSCs还会表达高水平的维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)。之前已有研究发现，VDR是肝星状细胞中成纤维基因网络的关键调控因子，因为它有抗炎症区域。本项研究中，研究者使用卡泊三 醇(calcipotriol，Cal)这种维生素D类似物控制VDR。通过不同处理细胞转录组分析，发现Cal确实会通过结合于VDR，上调一些促血管 生成基因，同时下调一些抑制血管生成的基因;在体内实验中，用Cal处理严重胰腺炎小鼠模型后，同样会影响被激活的PSCs内癌症发生相关基因表达，减少 白细胞侵润及纤维化。如果用含有激活状态PSC分泌因子的培养基培养MIAPaCa-2细胞，在加入Cal后，大量细胞增殖、存活及化学抗性基因表达受到 抑制。如果将Cal配合抗癌药物吉西他滨(Gemcitabine，Cer)一同使用，会增加细胞凋亡标志物表达，提升瘤内血管系统，增加存活率，明显改 善该药物的治疗效率。

　　
激活的鼠源PSCs的RNA-Seq结果，脂质储存相关基因出现下调

qPCR检测发现鼠源PSCs中高表达VDR

使用DMSO或Cal处理后的PSCs RNA-Seq结果

Cer+Cal组合用药后急慢性胰腺炎小鼠模型中PSCs中部分基因表达变化

Cer+Cal组合用药与单独使用Cer效果对比

含有PSCs分泌物培养基培养MIAPaCa-2细胞，加入Cal后的RNA-Seq结果

VDR对PSCs逆转作用示意图

　 　这些实验结果表明，激活状态的PSCs确实可以被逆转为静止状态，这个过程需要与PSCs中的VDR有关，它是逆转过程的一个重要促进因子。使用VDR 配体Cal激活VDR后，PSCs激活出现逆转状态，减少分泌致癌因子及促纤维化因子，从而失去屏障作用，增强化学治疗效果。而Cal也表现出抗胰腺癌良 好应用前景，可能成为征服“癌中之王”的新型武器。

　　相关文献：Sherman M H, Ruth T Y, Engle D D, et al. Vitamin D receptor-mediated stromal reprogramming suppresses pancreatitis and enhances pancreatic cancer therapy[J]. Cell, 2014, 159(1): 80-93.