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锐博生物总部位于广州市黄埔区广州开发区,是一家以核酸技术为核心,为基因功能、细胞生物学及药物研究提供产品与技术服务,以一体化核酸药 CDMO 服务为主导,致力于让新一代核酸药从概念走向商业化的国家火炬计划重点高新技术企业,是中国核酸行业的领军企业之一,拥有国家级博士后科研工作站。公司立足于基础生命科学与医学研究,创始人由国家重大人才工程入选者和诺贝尔生理/医学奖获得者领衔,以国际化视野和技术平台实力,提供高品质的寡核酸 Oligo 合成修饰、CRISPR-Cas9、RNAi、非编码 RNA、细胞分析、外泌体提取、DNA 提取、PCR 扩增、qRT-PCR 试剂盒及引物等,提供高内涵细胞成像及筛选、载体构建、动物实验、高通量测序、生信分析、RNA 体外转录、外泌体检测、qPCR 检测等技术服务,提供闻名业界的核酸药 GMP 生产 CDMO 服务。通过跨学科、多平台、上下游贯通的综合技术优势,赢得了国内外客户的信赖和赞誉。公司申请专利71项,其中已授权专利 21 项。“锐博生物RiboBio”是中国高品质核酸产品代名词之一,为国内外超过 5000 家机构提供产品或服务,客户 SCI 文章累计超过 25,000 多篇,合作客户包括诺贝尔奖得主实验室、知名科研机构和全球制药公司,锐博生物是亚洲知名的寡核酸原料药生产企业之一,2016年获得中国药监局颁发的寡核酸原料药生产许可证,现已跻身于全球核酸药 CDMO 的知名企业行列。锐博生物建立了与国际接轨的大规模cGMP生产基地,正在打造国际领先的大规模寡核酸 CMO 基地。锐博生物推动国内外核酸科学与技术的交流与合作,连续多年承办代表行业风向标的中国核酸国际论坛(CNAF)和非编码RNA与表观遗传学研究交流会,获批建立国家级博士后科研工作站,承担多项国家及省市重点科研项目。锐博生物致力于提供国际一流的核酸产品与服务,构建国际一流的合作平台与伙伴关系,培养国际一流的智慧型创新人才,为不断满足未来生命科学与医学研究及转化的需求而贡献力量。公司秉承“以创新求发展,以品质铸未来,以诚信待客户”的发展理念,追求“创新永不停”!
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piRNA转录过程有何奥秘?

人阅读 发布时间:2014-07-02 10:43

真核生物基因组中有很多转座元件和重复序列,这些转座元件失调会造成一系列影响,比如DNA损伤等。PIWI-RNA(piRNA)是一类生殖细胞特有的小 非编码RNA,它可以通过与PIWI蛋白结合,对转座子进行调控,保护生殖细胞不受转座元件失调影响。在果蝇、斑马鱼和小鼠生殖细胞中,piRNA基因主 要以重复序列簇形式存在,它们可以反映基因组近期转座活性。这些基因簇在生殖细胞发育过程中表达,以保持piRNA水平。已有研究认为piRNA主要来源 于Pol II转录的单链RNA前体,随后在胞质聚集。

piRNA基因簇可以分为两类:单链簇和双链簇。单链簇主要以基因一条链为模板产生piRNA,是体细胞piRNA产生的主要模式;双链簇产生piRNA 则需要基因的两条DNA链通过一个乒乓循环机制,产生正义和反义piRNA(图2)。单链簇有Pol II转录的特征,比如Pol II在转录起始位点附近的聚集,在启动子区域的组蛋白H3K4me2修饰富集以及转录产物的5’帽子。这与老鼠piRNA簇特性一致,它们的piRNA大多数来自一条DNA链。

与此相反,果蝇中piRNA双链基因簇看起来则有些特别:它们在启动子区域缺乏染色质的H3K4me2修饰,没有清晰的转录终止位点和5’端帽子结构,它们更依赖于Pol II对邻近基因的通读。它们的转录本不会被剪切,所以会表现出内含子的一些特性。一般情况下,这种转录模式所得到的无5’帽子结构转录本经常会导致RNA 转录终止并被降解。但是双链基因簇所产生的piRNA却可以躲开降解,最终形成成熟piRNA,这是如何做到的?在近期,两个来自不同地区的研究组在对果蝇中piRNA转录机制进行研究时,有了新的发现。

这两个研究小组发现了一个对piRNA双链基因簇转录非常重要的因子:异染色质蛋白Rhino(Rhi)。Rhi、Rai类转录终止辅助因子 Cutoff(Cuff)及Deadlock蛋白(Del)会形成一个复合体,利用Rhi对H3K9me3型染色质修饰的结合活性,结合到双链基因簇染色 质区域,而且Rhi可以把piRNA的双链基因簇同其他携带有H3K9me3的异染色质区域区分开。另外,在一些位点上Rhi还需要Piwi蛋白和 H3K9甲基转移酶Eggless(Egg)才能实现功能,这表明piRNA和piRNA诱导的异染色质形成存在一个前馈环(feedforward loop),Piwi-piRNA复合体所形成的异染色质会沉默某些转座子,但piRNA基因却不被沉默,其中机制还有待继续研究。

piRNA前体在普通mRNA3’端上游,没有完整的5’帽子结构,Rhi通过结合H3K9me3,把Cuff带到了piRNA前体附近,尽管Cuff作为转录终止辅助因子,具有终止Pol II转录过程所需要的5’端→3’端核酸外切酶活性,但结合到piRNA前体5’端的Cuff非但没有终止转录,反而会保护他们不会被降解,研究者认为,可能是因为Cuff比它的同源物缺少某些关键氨基酸。

除了Rhi、Cuff,抑制piRNA前体剪切还需要DEAD box解旋酶UAP56,它们共同作用,阻止Cap复合体结合到前体piRNA上,进而抑制Cap复合体组装剪切复合物,但UAP56抑制剪切的具体机制依然未知。

Rhi、 Cuff和UAP56共同结合到piRNA的双链簇上,使得Pol II通读成为可能,但是在piRNA单链基因簇上,Rhi就不足以产生piRNA了。Rhi只能同时结合到piRNA基因簇的两条互补链上才能发挥作用, 这表明在乒乓机制中,piRNA基因簇的双链特性是产生piRNA的先决条件。在miRNA和siRNA生成过程中,需要双链RNA(dsRNA)产生 Dicer-1和Dicer-2,但是在piRNA生成过程中,却并不需要。相反,Dicer-2所产生的siRNA中,却也会出现能够生成dsRNA的 互补转录本,但是这类基因并不常见。究竟双链基因簇的互补特性如何对piRNA的生成做出贡献?这将会是下一个令人兴奋的发现。



 
      图1 果蝇中piRNA双链基因簇表达模式 (A)RNA合成酶II(Pol II)从piRNA基因双链簇(蓝色部分)的邻近基因(绿色部分)通读过去。piRNA将Piwi蛋白富集到其基因上,与Eggless(Egg)一同引 起H3K9me3修饰;Rhi、Cuff和Del共同结合,允许双链基因簇表达。(B)Rhi结合到染色质上,把Cuff结合到piRNA初始转录本的 5’端。Cuff结合后,避免其被降解,并于UAP56结合,抑制剪切。

     图2 体细胞和生殖细胞中piRNA生成模式。 图片来源: ZAMORE P D. Somatic piRNA biogenesis [J]. EMBO J, 2010, 29(19): 3219-3221.
 
     锐博生物推荐原文摘要
      Getting a Grip on piRNA Cluster Transcription
      The generation of piRNAs from long primary transcripts requires specialized factors that distinguish these precursors from canonical RNA polymerase II transcripts. Mohn et al. and Zhang et al. provide evidence that in Drosophila melanogaster noncanonical transcription coupled with splicing inhibition differentiates piRNA precursors from mRNAs and ensures their correct processing.
      相关论文:
Mohn, F., Sienski, G., Handler, D., and Brennecke,J. The Rhino-Deadlock-Cutoff Complex Licenses Noncanonical Transcription of Dual-Strand piRNA Clusters in Drosophila. [J] Cell 2014 157(6): 1364–1379.
Zhang, Z., Wang, J., Schultz, N., Zhang, F., Parhad, S.S., Tu, S., Vreven, T., Zamore, P.D., Weng, Z., and Theurkauf, W.E. [J] Cell 2014 157(6): 1353–1363.

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